チェックポイント阻害剤による大腸炎および関節炎 - IL-6遮断による免疫調節と疾患メカニズムの探索 (COLAR)

細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）およびプログラム細胞死タンパク質-1（PD-1）/プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1）経路を標的とする免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、潜在的に炎症を誘発する可能性があります重篤で致死的な免疫関連有害事象（irAE）。 下痢および/または大腸炎は、ICI を服用している患者で最も頻繁に報告される irAE の 1 つであり、平均 3 回の注入後に発生します。 抗 CTLA-4 と抗 PD-1 の併用療法 (44%) を行っている患者の発生率は、抗 CTLA-4 (23-33%) または抗 PD-1 (≤19%) の単独療法を受けている患者よりも高くなっています。 . 臨床試験で報告された最も一般的な自己免疫および筋骨格の irAE は、関節痛と関節炎です。 ニボルマブ治療に続発する関節痛および/または炎症性関節炎の発生率は、それぞれ5%から16%および5%の範囲です。 irAE の根底にある免疫メカニズムは完全には解明されていませんが、Th17 および Treg 細胞、免疫関連遺伝子の発現の増加、好酸球増加症、マイクロバイオーム、サイトカインなどが、一部の疾患における免疫関連合併症の病態生理学に関与している可能性があることが研究によって示唆されています。大腸炎やリウマチ症状などの irAE に似ています。 以前の研究では、インターロイキン-17 (IL-17) 産生を促進する Th-17 が、炎症性腸疾患や ICI 誘発性大腸炎を含む多くの免疫疾患の重要なメディエーターであることが報告されており、IL-17 の上昇は実験的大腸炎で観察されています。 重要なことに、インターロイキン-6 (IL-6) は、ナイーブ CD4+ T 細胞の Th17 細胞への分化を促進し (17)、IL-6 阻害は、支配する Th1-CD8+ T 細胞サブセットを阻害することなく、変更された Th17-Treg 軸のバランスを再調整する可能性があります。抗腫瘍免疫。 Th17/Treg の不均衡は、免疫介在性副作用の発症および進行を引き起こす可能性があります。 したがって、12 週目までに IL-17 と IL-6 が 3 倍に増加し、劇症大腸炎の発症に付随することが、イピリムマブ誘発性大腸炎と推定される患者で報告されています。 これらの知見は、免疫チェックポイント遮断によって誘発される大腸炎および関節炎を治療するための戦略として IL-6 遮断を使用する可能性を高めます。