Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Checkpoint-inhibitor-inducerad kolit och artrit -Immunmodulering med IL-6-blockad och utforskning av sjukdomsmekanismer (COLAR)

18 april 2020 uppdaterad av: Inna Chen, MD, Herlev Hospital
Immunkontrollpunktshämmare (ICI) kan inducera inflammatoriska potentiellt allvarliga och till och med dödliga immunrelaterade biverkningar (irAEs). Diarré och/eller kolit är en av de vanligast rapporterade irAE hos patienter som tar ICI. Även om immunmekanismerna bakom irAE inte har klarlagts helt, tyder studier på att Th17- och Tregs-celler, ökningar i uttryck av immunologiskt relaterade gener, eosinofili, mikrobiom bland annat och cytokiner kan vara involverade i patofysiologin för immunrelaterade komplikationer i vissa sjukdomar som liknar irAE, såsom kolit och reumatiska manifestationer. Viktigt är att interleukin-6 (IL-6) främjar differentieringen av naiva CD4+ T-celler till Th17-celler (17), och IL-6-hämning kan återbalansera den förändrade Th17-Treg-axeln utan att hämma de Th1-CD8+ T-cellsundergrupper som styr antitumörimmunitet. Dessa fynd ger upphov till möjligheten att använda IL-6-blockad som en strategi för behandling av kolit och artrit inducerad av immunkontrollpunktsblockad.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Immunkontrollpunktshämmare (ICI) som riktar in sig på cytotoxiskt T-lymfocyt-associerat protein 4 (CTLA-4) och den programmerade celldödsprotein-1 (PD-1)/programmerade celldödsligand-1 (PD-L1)-vägen kan inducera inflammatorisk potentiellt allvarliga och till och med dödliga immunrelaterade biverkningar (irAEs). Diarré och/eller kolit är en av de vanligast rapporterade irAE hos patienter som tar ICI, som inträffar efter i genomsnitt tre infusioner. Incidensen är högre bland patienter som tar kombinationsbehandling med anti-CTLA-4/anti-PD-1 (44 %) än de som får anti-CTLA-4 (23-33 %) eller anti-PD-1 (≤19 %) monoterapi . De vanligaste autoimmuna och muskuloskeletala irAE som rapporterats i kliniska prövningar representeras av artralgi och artrit. Incidensen av artralgi och/eller inflammatorisk artrit sekundärt till nivolumabbehandling varierar från 5 % till 16 % respektive 5 %. Även om immunmekanismerna bakom irAE inte har klarlagts helt, tyder studier på att Th17- och Tregs-celler, ökningar i uttryck av immunologiskt relaterade gener, eosinofili, mikrobiom bland annat och cytokiner kan vara involverade i patofysiologin för immunrelaterade komplikationer i vissa sjukdomar som liknar irAE, såsom kolit och reumatiska manifestationer. Tidigare studier rapporterar Th-17, som driver produktionen av interleukin-17 (IL-17), som en nyckelmediator för många immunsjukdomar, inklusive inflammatorisk tarmsjukdom och ICI-inducerad kolit, och förhöjningar av IL-17 har observerats vid experimentell kolit. Viktigt är att interleukin-6 (IL-6) främjar differentieringen av naiva CD4+ T-celler till Th17-celler (17), och IL-6-hämning kan återbalansera den förändrade Th17-Treg-axeln utan att hämma de Th1-CD8+ T-cellsundergrupper som styr antitumörimmunitet. En obalans av Th17/Treg kan orsaka uppkomst och progression av immunmedierade biverkningar. Således har en 3-faldig ökning av IL-17 och IL-6 vid vecka 12, samtidigt med utvecklingen av fulminant kolit, rapporterats hos en patient som utvecklade förmodad ipilimumab-inducerad kolit. Dessa fynd ger upphov till möjligheten att använda IL-6-blockad som en strategi för behandling av kolit och artrit inducerad av immunkontrollpunktsblockad.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

20

Fas

  • Inte tillämpbar

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Danmark
      • Herlev, Danmark, 2730
        • Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

16 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Undertecknat informerat samtycke
  • Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård
  • Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester och andra krav i studien
  • Patienter med solida tumörer behandlade med PD-1-, PD-L1- och/eller CTLA-4-hämmare
  • Diarré och/eller kolit CTCAE grad ˃ 1 och/eller artrit CTCAE grad ˃ 1 inducerad av PD-1-, PD-L1- och/eller CTLA-4-hämmare
  • Ålder 18 år och äldre
  • ECOG/WHO Performance Status (PS) 0-1, PS av 2 på grund av pågående irAEs är tillåtet
  • Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 2 x 10⁹/L och/eller absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/L
  • Trombocytantal ≥ 50 x 10⁹/L
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • ASAT/ALAT ≤ 5 x ULN

Exklusions kriterier:

  • Historik av allergi mot studieläkemedelskomponent
  • Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd och/eller andra irAE som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet
  • Kvinnor i fertil ålder eller män med reproduktionspotential som inte är villiga att använda en effektiv preventivmetod, såsom orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder, intrauterin enhet eller intrauterint system, kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valv) caps) med spermiedödande skum, gel, film, kräm, suppositorium, manlig sterilisering eller sann avhållsamhet under hela studien och i minst 3 månader efter studieläkemedelsbehandlingen.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Experimentell
Tocilizumab 8 mg/kg ska ges som en IV-infusion under 60 minuter var 4:e vecka (Q4W).
Läkemedel: Tocilizumab (RoACTEMRA®)
Prednisolon kommer att ges vid förvärrade symtom
Andra namn:
  • Prednisolon

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Hastighet på minst en betygsförbättring med NCI CTCAE v5.0
Tidsram: 2 månader
Klinisk fördel med IL-6-hämning av tocilizumab vid diarré och/eller kolit och/eller artrit inducerad av checkpoint-hämmare hos patienter med solida tumörer inom 8 veckor efter behandlingsstart
2 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar enligt bedömning av CTCAE v4.0
Tidsram: 6 månader
Säkerhet och tolerabilitet för behandlingsregimerna bedöms genom en sammanfattning av biverkningar och kliniska laboratoriebedömningar
6 månader
Frekvens av minst en gradförbättring utan prednisolon med NCI CTCAE v5.0
Tidsram: 2 månader
Klinisk nytta av IL-6-hämning av tocilizumab vid diarré och/eller kolit och/eller artrit inducerad av checkpoint-hämmare hos patienter med solida tumörer utan kortikosteroider inom 8 veckor efter behandlingsstart
2 månader
Frekvens av ihållande glukokortikoidfri remission
Tidsram: 6 månader
Långvarig ihållande glukokortikoidfri remission
6 månader

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Biomarkörer
Tidsram: 6 månader
IL-6, IL-8, IL-17, CD4+ och CD 8+ T-celler, Tregs, Th17 T-celler, ANA RF, anti-CCP, CRP, WBC, ANC, CD163 och en profil av 90 proteiner associerade med cancer och inflammation (Olink array), fekal sammansättning av mikrofloran, bildförändringar och inflammationsförändringar i tjocktarmen om biopsier finns tillgängliga.
6 månader

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Herlev Hospital

Samarbetspartners

Bristol-Myers Squibb

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 januari 2019

Primärt slutförande (Faktisk)

28 januari 2020

Avslutad studie (Faktisk)

28 januari 2020

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

1 juli 2018

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

24 juli 2018

Första postat (Faktisk)

26 juli 2018

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

21 april 2020

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

18 april 2020

Senast verifierad

1 april 2020

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • AA 1820

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Tocilizumab (RoACTEMRA®)

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Sri Lanka

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera