Colite e Artrite Induzidas por Inibidor de Checkpoint - Imunomodulação com Bloqueio de IL-6 e Exploração de Mecanismos de Doença (COLAR)

Inibidores do ponto de controle imunológico (ICI) direcionados à proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e à via da proteína 1 de morte celular programada (PD-1)/ligante 1 de morte celular programada (PD-L1) podem induzir potencialmente inflamatório Eventos adversos graves e até letais relacionados ao sistema imunológico (irAEs). Diarreia e/ou colite são alguns dos EAirs mais frequentemente relatados em pacientes em uso de ICI, ocorrendo após uma média de três infusões. A incidência é maior entre os pacientes que recebem terapia combinada anti-CTLA-4/anti-PD-1 (44%) do que aqueles que recebem monoterapia anti-CTLA-4 (23-33%) ou anti-PD-1 (≤19%). . Os EAirs autoimunes e musculoesqueléticos mais comuns relatados em ensaios clínicos são representados por artralgia e artrite. A incidência de artralgia e/ou artrite inflamatória secundária à terapia com nivolumabe varia de 5% a 16% e 5%, respectivamente. Embora os mecanismos imunológicos subjacentes aos irAEs não tenham sido totalmente elucidados, estudos sugerem que células Th17 e Tregs, aumentos na expressão de genes imunologicamente relacionados, eosinofilia, microbioma entre outros e citocinas podem estar envolvidos na fisiopatologia de complicações imunológicas em algumas doenças que se assemelham a irAEs, como colite e manifestações reumáticas. Estudos anteriores relatam Th-17, que impulsiona a produção de interleucina-17 (IL-17), como um mediador chave de muitas doenças imunes, incluindo doença inflamatória intestinal e colite induzida por ICI, e elevações de IL-17 foram observadas em colite experimental. É importante ressaltar que a interleucina-6 (IL-6) promove a diferenciação de células T CD4+ virgens em células Th17 (17), e a inibição de IL-6 pode reequilibrar o eixo Th17-Treg alterado sem inibir os subconjuntos de células T Th1-CD8+ que governam imunidade antitumoral. Um desequilíbrio de Th17/Treg pode causar o aparecimento e a progressão de efeitos colaterais imunomediados. Assim, um aumento de 3 vezes de IL-17 e IL-6 na semana 12, concomitante com o desenvolvimento de colite fulminante, foi relatado em um paciente que desenvolveu presumivelmente colite induzida por ipilimumabe. Esses achados levantam a possibilidade de usar o bloqueio de IL-6 como uma estratégia para o tratamento de colite e artrite induzida pelo bloqueio do ponto de controle imunológico.