Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Колит и артрит, вызванные ингибитором контрольной точки - иммуномодуляция блокадой IL-6 и изучение механизмов заболевания (COLAR)

18 апреля 2020 г. обновлено: Inna Chen, MD, Herlev Hospital
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) могут вызывать воспалительные потенциально серьезные и даже летальные иммунные нежелательные явления (irAEs). Диарея и/или колит являются одними из наиболее частых нежелательных явлений у пациентов, принимающих ИКИ. Хотя иммунные механизмы, лежащие в основе irAE, до конца не выяснены, исследования показывают, что клетки Th17 и Tregs, увеличение экспрессии иммунологически связанных генов, эозинофилия, микробиом среди прочего и цитокины могут быть вовлечены в патофизиологию иммунных осложнений при некоторых заболеваниях. которые напоминают irAE, такие как колит и ревматические проявления. Важно отметить, что интерлейкин-6 (ИЛ-6) способствует дифференцировке наивных CD4+ Т-клеток в клетки Th17 (17), а ингибирование ИЛ-6 может сбалансировать измененную ось Th17-Treg без ингибирования субпопуляций Th1-CD8+ Т-клеток, которые регулируют противоопухолевый иммунитет. Эти результаты повышают возможность использования блокады IL-6 в качестве стратегии лечения колита и артрита, вызванных блокадой иммунных контрольных точек.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), нацеленные на цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4) и путь белка-1 запрограммированной гибели клеток (PD-1)/лиганда запрограммированной гибели клеток-1 (PD-L1), могут вызывать воспалительный потенциал. серьезные и даже летальные иммуноассоциированные нежелательные явления (irAEs). Диарея и/или колит являются одними из наиболее частых нежелательных явлений у пациентов, принимающих ICI, возникающих в среднем после трех инфузий. Заболеваемость выше среди пациентов, получающих комбинированную терапию анти-CTLA-4/анти-PD-1 (44%), чем у пациентов, получающих монотерапию анти-CTLA-4 (23-33%) или анти-PD-1 (≤19%). . Наиболее распространенные аутоиммунные и мышечно-скелетные irAE, о которых сообщалось в клинических испытаниях, представлены артралгией и артритом. Частота артралгии и/или воспалительного артрита на фоне терапии ниволумабом колеблется от 5% до 16% и 5% соответственно. Хотя иммунные механизмы, лежащие в основе irAE, до конца не выяснены, исследования показывают, что клетки Th17 и Tregs, увеличение экспрессии иммунологически связанных генов, эозинофилия, микробиом среди прочего и цитокины могут быть вовлечены в патофизиологию иммунных осложнений при некоторых заболеваниях. которые напоминают irAE, такие как колит и ревматические проявления. В предыдущих исследованиях сообщается, что Th-17, который стимулирует выработку интерлейкина-17 (IL-17), является ключевым медиатором многих иммунных заболеваний, включая воспалительное заболевание кишечника и индуцированный ICI колит, а повышение уровня IL-17 наблюдалось при экспериментальном колите. Важно отметить, что интерлейкин-6 (ИЛ-6) способствует дифференцировке наивных CD4+ Т-клеток в клетки Th17 (17), а ингибирование ИЛ-6 может сбалансировать измененную ось Th17-Treg без ингибирования субпопуляций Th1-CD8+ Т-клеток, которые регулируют противоопухолевый иммунитет. Дисбаланс Th17/Treg может вызывать появление и прогрессирование иммуноопосредованных побочных эффектов. Так, у пациента, у которого предположительно развился колит, вызванный ипилимумабом, сообщалось о 3-кратном увеличении IL-17 и IL-6 к 12-й неделе, одновременно с развитием фульминантного колита. Эти результаты повышают возможность использования блокады IL-6 в качестве стратегии лечения колита и артрита, вызванных блокадой иммунных контрольных точек.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

20

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Дания
      • Herlev, Дания, 2730
        • Herlev & Gentofte University Hospital, Denmark

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

14 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Подписанное информированное согласие
  • Субъекты должны были поставить дату и подпись в утвержденной IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.
  • Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы и другие требования исследования.
  • Пациенты с солидными опухолями, получавшие лечение ингибиторами PD-1, PD-L1 и/или CTLA-4.
  • Диарея и/или колит CTCAE степени ˃ 1 и/или артрит CTCAE степени ˃ 1, индуцированные ингибиторами PD-1, PD-L1 и/или CTLA-4
  • Возраст 18 лет и старше
  • ECOG/WHO Performance Status (PS) 0-1, PS 2 из-за продолжающихся irAE разрешено
  • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2 x 10⁹/л и/или абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0 x 10⁹/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 50 x 10⁹/л
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • АсАТ/АЛАТ ≤ 5 х ВГН

Критерий исключения:

  • Аллергия в анамнезе на исследуемый компонент препарата
  • Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние и/или другие нежелательные явления, требующие системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата.
  • Женщины детородного возраста или мужчины репродуктивного возраста, которые не желают использовать эффективный метод контрацепции, например, пероральные, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции, внутриматочную спираль или внутриматочную систему, презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагму или шейку/свод). колпачки) со спермицидной пеной, гелем, пленкой, кремом, суппозиторием, мужской стерилизацией или полным воздержанием на протяжении всего исследования и как минимум в течение 3 месяцев после терапии исследуемым препаратом.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Экспериментальный
Тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг следует вводить внутривенно в течение 60 минут каждые 4 недели (Q4W).
Лекарство: Тоцилизумаб (RoACTEMRA®)
Преднизолон назначают при ухудшении симптомов.
Другие имена:
  • Преднизолон

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Показатель улучшения по крайней мере одного класса с использованием NCI CTCAE v5.0
Временное ограничение: 2 месяца
Клиническая польза ингибирования ИЛ-6 тоцилизумабом при диарее и/или колите и/или артрите, вызванных ингибиторами контрольных точек, у пациентов с солидными опухолями в течение 8 недель после начала лечения
2 месяца

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с нежелательными явлениями, связанными с лечением, по оценке CTCAE v4.0
Временное ограничение: 6 месяцев
Безопасность и переносимость схем лечения, оцениваемые по сводке нежелательных явлений и клинико-лабораторным оценкам.
6 месяцев
Частота улучшения по крайней мере на одну степень без преднизолона с использованием NCI CTCAE v5.0
Временное ограничение: 2 месяца
Клиническая польза от ингибирования ИЛ-6 тоцилизумабом при диарее и/или колите и/или артрите, вызванных ингибиторами контрольных точек, у пациентов с солидными опухолями без кортикостероидов в течение 8 недель после начала лечения
2 месяца
Частота устойчивой безглюкокортикоидной ремиссии
Временное ограничение: 6 месяцев
Длительная устойчивая безглюкокортикоидная ремиссия.
6 месяцев

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Биомаркеры
Временное ограничение: 6 месяцев
IL-6, IL-8, IL-17, CD4+ и CD8+ T-клетки, Treg, Th17 T-клетки, ANA RF, анти-CCP, CRP, WBC, ANC, CD163 и профиль 90 белков, связанных с раком и воспаление (массив Olink), фекальный состав микрофлоры, изменения визуализации и изменения воспаления в толстой кишке, если доступны биопсии.
6 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Herlev Hospital

Соавторы

Bristol-Myers Squibb

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 января 2019 г.

Первичное завершение (Действительный)

28 января 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

28 января 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

1 июля 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

24 июля 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

26 июля 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

21 апреля 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 апреля 2020 г.

Последняя проверка

1 апреля 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • AA 1820

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться