헌팅턴병에서의 닐로티닙 (Tasigna HD)

연구자들은 진행성 PDD 및 DLB 환자를 대상으로 상업적으로 이용 가능한 두 가지 용량의 Nilotinib(150 및 300mg 캡슐)를 사용하여 오픈 라벨 1상 임상 시험을 수행했습니다. 이러한 적응증은 일부 중복되는 병리 및 임상 증상을 가지며 알파-시누클레인, Abeta42/40, 총 타우 및 p-타우를 포함하여 일반적인 혈장 및 CSF 바이오마커를 공유합니다. 연구자들은 Nilotinib이 BBB를 통과하고 CSF에서 검출됨을 보여주는 예비 데이터를 얻었으며, 이는 CNS(약력학)에서 Abl 억제 및 다운스트림 표적 결합(알파-시누클레인, 타우 및 Abeta)을 시사합니다. Nilotinib은 도파민 대사의 하류 바이오마커로서 CSF HVA 수치를 증가시켰습니다. 이러한 데이터는 HD 환자의 질병 바이오마커의 안전성, 내약성 및 변화를 입증하기 위한 1b상 임상 시험에서 Nilotinib을 테스트할 가능성을 제공합니다. 헌팅틴 유전자는 "헌팅틴"(Htt)이라고도 하는 단백질에 대한 유전 정보를 제공합니다. 헌팅틴 단백질을 코딩하는 유전자에서 CAG(시토시네아데닌-구아닌) 삼중항 반복의 확장은 비정상 단백질인 돌연변이 Htt(mHTT)를 초래하며, 이는 점차 뉴런 내 단백질 축적 및 뉴런 세포 손상으로 이어집니다. 전임상 및 임상 연구를 기반으로 연구자들은 닐로티닙이 HD 환자에게 안전하고 견딜 수 있을 것이라는 가설을 세웁니다. HVA 수치는 대조군에 비해 HD 환자에서 유의하게 감소했으며(22), 연구자들은 Nilotinib이 HVA 수치를 증가시킬 것으로 예상합니다. Nilotinib은 또한 NSE 및 S100B를 포함한 총 헌팅틴 단백질 및 세포 사멸 마커의 CSF 수준에 영향을 미칠 수 있습니다. 조사자들은 앞으로 더 나은 임상 개발 프로그램을 구축하는 데 도움이 될 인지, 운동 또는 행동 결과의 변화에 ​​대한 증거를 조사자들이 볼 수 있다는 가설을 더 세웠습니다.

HD를 포함한 신경퇴행성 질환은 신경 세포 사멸 및 진행성 신경계 기능 장애와 관련된 유전 및 산발성 장애 그룹입니다. 암은 세포가 멈추지 않고 분열하기 시작하여 주변 조직으로 퍼지는 관련 유전 질환의 집합체이기도 합니다. 세포분열 후 뉴런이 손상되거나 노화되면 재생이 일어나지 않는 신경퇴행과 달리 손상된 세포는 암으로 죽어야 할 때 살아남아 조절되지 않는 유사분열 세포 분열을 일으켜 종양을 형성합니다. 암성 종양은 세포 인접성에 의해 주변 조직으로 퍼지거나 침범하거나 혈액 및/또는 체액 수송을 통해 전이되기 때문에 악성입니다. 신경변성에서 인접성에 의한 질병의 확산은 독성 또는 "프리온 유사" 단백질이 신경해부학적 경로를 따라 전파되어 질병의 점진적인 확산 및 세포 사멸을 초래한다는 가설에 의해 뒷받침됩니다. 신경변성에서 세포 품질 제어 메커니즘의 실패는 프로테아좀 또는 자가포식을 통한 부적절한 단백질 분해로 이어져 신경독성 단백질의 세포내 축적을 초래합니다. 결과적으로 이러한 단백질은 시냅스 전 뉴런에서 분비되어 시냅스 간극을 가로질러 인접한 시냅스 후 뉴런으로 들어갈 수 있습니다. 분비된 단백질은 시냅스를 통해 인접한 세포로 침투하지 않을 수 있지만 세포로 다시 경로를 지정하고 엔도솜 시스템을 통해 재활용되어 자가포식소체 또는 리소좀과 같은 자가포식 액포와 융합할 수 있습니다. 뇌에 상주하는 면역 세포인 미세아교세포는 또한 식균 작용을 하고 독성 단백질을 파괴할 수 있습니다. 알파-시누클레인(루이소체), 베타-아밀로이드 플라크, 타우 탱글, 헌팅틴, 프리온 및 TDP-43을 포함한 신경독성 단백질의 축적은 신경퇴화의 주요 원인입니다. 이러한 독성 단백질은 진행성 세포 사멸 세포 사멸을 유발하여 정신,인지, 언어, 운동, 위장 운동, 수면 및 기타 여러 가지를 포함한 많은 중추 신경계 (CNS) 기능의 손실을 초래합니다. 독성 단백질이 세포에서 세포로 전파되어 신경 퇴화의 진행으로 이어진다는 발견은 단백질을 포획하고 파괴하는 항체(능동 및 수동 면역 요법)를 통해 단백질 전파를 제한하는 일련의 전임상 및 임상 연구를 촉발했습니다. 건강한 뉴런 이 접근 방식은 신경인지 저하 및 뇌 부종/염증을 저지하지 못하는 등 어려움이 많습니다. autophagy의 조작은 신경독성 단백질의 분비와 증식을 방지하기 위해 제조 현장에서 신경독성 단백질의 분해에 초점을 맞추는 새로운 치료법입니다. 이 새로운 전략은 세포의 폐기 기계를 뚫고 독성 단백질을 분해하여 비정상적인 단백질의 대량 소화를 통해 신경 생존을 보존합니다. 신경 생존의 보존은 인지, 운동 및 기타 CNS 기능에 필요한 신경 전달 물질의 수준을 유지하여 증상 완화 및 신경 퇴행 정지를 유도합니다. 뉴런은 유사분열 후 세포이기 때문에 박동성 자가포식은 단백질 분해를 촉진하고 신경퇴행성 질환에 효과적인 질병 수정 요법을 제공할 수 있습니다. Autophagy는 종양을 억제하기 위해 손상된 단백질과 세포 소기관의 축적을 막거나 종양 성장과 증식으로 이어지는 세포 생존 메커니즘을 촉진하는 암의 양날의 검입니다. 백혈병과 많은 다른 암 치료법은 원하지 않거나 독성이 있는 분자의 대량 분해로 이어지는 자가포식의 조작에 의해 혁명을 일으켰습니다. 예를 들어 백혈병의 경우 유전적 돌연변이와 DNA 손상으로 인해 많은 수의 비정상 백혈구(백혈병 세포 및 백혈병 모세포)가 혈액과 골수에 축적되어 정상 혈액 세포를 밀어낼 수 있습니다. 자가포식은 암 유발 유전자(종양유전자), 종양 억제 유전자, 손상된 DNA 및 세포질의 필수 구성 요소의 분해를 유도하여 비정상적인 유사분열 분열을 제어하고 종양 성장을 제한할 수 있습니다. Autophagy는 또한 프로그램된 세포 사멸 또는 세포 사멸을 촉진하여 자기 잠식으로 이어질 수 있습니다. DNA 손상에 반응하여 종양 억제인자 p53이 활성화되면 세포가 증식을 억제하고 DNA 복구를 시작하며 생존을 촉진합니다. 그러나 DNA 손상이 p53에 의해 해결되지 않으면 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 세포 분열과 세포사멸은 엔도솜(초기 및 재활용) 시스템을 통한 신호 메커니즘에 의해 매개됩니다. 티로신 키나아제는 자동 인산화를 통해 활성화되어 세포 분열 및/또는 세포 사멸을 매개하는 다양한 신호 메커니즘을 유발합니다. 탈인산화를 통한 티로신 키나아제 억제는 후기 엔도솜-리소솜 경로를 통한 신호 전달을 유도하여 자가포식 분해 및 종양 성장을 증가시킵니다. TKI는 CML을 포함한 많은 암에서 삶의 질과 기대치를 크게 향상시켰습니다. CML은 "필라델피아" 염색체를 형성하기 위한 염색체 9번과 22번의 전좌를 특징으로 하며 구성 활성 브레이크포인트 클러스터 영역-아벨슨(BCR-Abl) 티로신 키나아제의 발현을 초래합니다. 이 발암 단백질은 세포 내 신호 전달 경로를 활성화하고 세포 증식을 유도합니다. 우리 연구실은 autophagy를 활성화하고 CML에 대해 FDA 승인을 받은 TKI를 조사하여 새로운 적응증에 대한 용도 변경을 통해 연구 개발 노력과 비용을 크게 줄였습니다. Abl은 신경변성에서 활성화됩니다. 닐로티닙의 일부는 혈액뇌장벽(BBB)을 가로질러 Abl을 억제하고 자가포식 아밀로이드 청소를 촉진하여 신경보호와 인지 및 운동 행동을 개선합니다. 이 약물을 훨씬 적은 양으로 투여한 쥐(