Nilotinib dans la maladie de Huntington (Tasigna HD)

Les chercheurs ont réalisé un essai clinique de phase I en ouvert en utilisant deux doses de nilotinib disponibles dans le commerce (gélules de 150 et 300 mg) chez des patients atteints de TED et de DLB avancés. Ces indications présentent des pathologies et des symptômes cliniques qui se chevauchent et partagent des biomarqueurs communs dans le plasma et le LCR, notamment l'alpha-synucléine, l'Abeta42/40, la Tau totale et la p-Tau. Les chercheurs ont obtenu des données préliminaires montrant que le nilotinib traverse la BHE et est détecté dans le LCR, suggérant une inhibition de l'Abl et un engagement de la cible en aval (alpha-Synucléine, Tau et Abêta) dans le SNC (pharmacodynamique). Le nilotinib a augmenté les niveaux de HVA dans le LCR en tant que biomarqueur en aval du métabolisme de la dopamine. Ces données fournissent la possibilité de tester le nilotinib dans un essai clinique de phase Ib pour démontrer l'innocuité, la tolérabilité et les changements dans les biomarqueurs de la maladie chez les patients atteints de MH. Le gène de la huntingtine fournit l'information génétique d'une protéine également appelée « huntingtine » (Htt). L'expansion des répétitions du triplet CAG (cytosinéadénine-guanine) dans le gène codant pour la protéine huntingtine entraîne une protéine anormale, le mutant Htt (mHTT), qui conduit progressivement à une accumulation de protéines dans les neurones et à des dommages aux cellules neuronales. Sur la base d'études précliniques et cliniques, les chercheurs émettent l'hypothèse que le nilotinib sera sûr et tolérable chez les personnes atteintes de MH. Le niveau d'HVA est significativement réduit chez les patients MH par rapport aux témoins (22), et les chercheurs s'attendent à ce que le nilotinib augmente les niveaux d'HVA. Le nilotinib peut également affecter le niveau dans le LCR des protéines huntingtine totales et des marqueurs de mort cellulaire, y compris NSE et S100B. Les enquêteurs émettent en outre l'hypothèse que les enquêteurs pourraient voir des preuves de changement dans les résultats cognitifs, moteurs ou comportementaux qui nous aideront à élaborer un meilleur programme de développement clinique à l'avenir.

Les maladies neurodégénératives, y compris la MH, sont un groupe de troubles génétiques et sporadiques associés à la mort neuronale et au dysfonctionnement progressif du système nerveux. Le cancer est également un ensemble de maladies génétiques apparentées, dans lesquelles les cellules commencent à se diviser sans s'arrêter et à se propager dans les tissus environnants. Contrairement à la neurodégénérescence, dans laquelle aucune régénération ne se produit lorsque les neurones postmitotiques endommagés ou vieillissants meurent, les cellules endommagées survivent lorsqu'elles devraient mourir dans le cancer, ce qui entraîne une division cellulaire mitotique incontrôlée pour former des tumeurs. Les tumeurs cancéreuses sont malignes car elles se propagent ou envahissent les tissus voisins par contiguïté cellulaire ou métastasent par transport sanguin et/ou humoral. Dans la neurodégénérescence, la propagation de la maladie par contiguïté est étayée par les hypothèses selon lesquelles les protéines toxiques ou « de type prion » se propagent le long des voies neuroanatomiques conduisant à la propagation progressive de la maladie et à la mort cellulaire. Dans la neurodégénérescence, l'échec des mécanismes de contrôle de la qualité cellulaire conduit à une dégradation inadéquate des protéines via le protéasome ou l'autophagie, entraînant une accumulation intracellulaire de protéines neurotoxiques. Par conséquent, ces protéines sont sécrétées à partir d'un neurone pré-synaptique et peuvent traverser la fente synaptique et pénétrer dans un neurone post-synaptique contigu. Les protéines sécrétées peuvent ne pas pénétrer dans une cellule adjacente via la synapse, mais elles peuvent être réacheminées dans la cellule et recyclées via le système endosomal pour fusionner avec des vacuoles autophagiques comme l'autophagosome ou le lysosome. La microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau, peut également phagocyter et détruire les protéines toxiques. L'accumulation de protéines neurotoxiques, y compris l'alpha-synucléine (corps de Lewy), les plaques bêta-amyloïdes, les enchevêtrements de Tau, la huntingtine, les prions et le TDP-43 sont les principaux responsables de la neurodégénérescence. Ces protéines toxiques déclenchent la mort cellulaire apoptotique progressive entraînant la perte de nombreuses fonctions du système nerveux central (SNC), notamment la mentation, la cognition, le langage, le mouvement, la motilité gastro-intestinale, le sommeil et bien d'autres. Les découvertes de la propagation des protéines toxiques de cellule à cellule, conduisant à la progression de la neurodégénérescence, ont déclenché une série d'études précliniques et cliniques pour limiter la propagation des protéines via des anticorps (immunothérapies actives et passives) qui peuvent capturer la protéine et la détruire en route vers neurones sains. Cette approche est semée d'embûches, notamment l'incapacité d'arrêter le déclin neurocognitif et l'œdème/l'inflammation cérébrale. La manipulation de l'autophagie est une nouvelle approche thérapeutique qui se concentre sur la dégradation des protéines neurotoxiques sur le site de fabrication afin d'empêcher leur sécrétion et leur propagation. Cette nouvelle stratégie conduit à déboucher la machine d'élimination de la cellule et à dégrader les protéines toxiques, préservant ainsi la survie neuronale via la digestion en masse des protéines anormales. La préservation de la survie neuronale maintient le niveau de neurotransmetteurs nécessaires aux fonctions cognitives, motrices et autres fonctions du SNC, entraînant un soulagement des symptômes ainsi qu'un arrêt de la neurodégénérescence. Comme les neurones sont des cellules post-mitotiques, l'autophagie pulsatile peut favoriser la dégradation des protéines et fournir une thérapie efficace de modification de la maladie pour les maladies neurodégénératives. L'autophagie est une épée à double tranchant dans le cancer, soit en empêchant l'accumulation de protéines et d'organites endommagés pour supprimer les tumeurs, soit en favorisant les mécanismes de survie cellulaire qui conduisent à la croissance et à la prolifération tumorales. La leucémie et de nombreux autres traitements contre le cancer ont été révolutionnés par la manipulation de l'autophagie, qui entraîne une dégradation massive de molécules indésirables ou toxiques. Par exemple, dans le cas de la leucémie, les mutations génétiques et les dommages à l'ADN peuvent entraîner l'accumulation d'un grand nombre de globules blancs anormaux (cellules leucémiques et cellules blastiques leucémiques) dans le sang et la moelle osseuse, évinçant les cellules sanguines normales. L'autophagie peut entraîner la dégradation des produits des gènes cancérigènes (oncogènes), des gènes suppresseurs de tumeurs, de l'ADN endommagé et des composants essentiels du cytosol, contrôlant ainsi la division mitotique anormale et limitant la croissance tumorale. L'autophagie peut également conduire à l'auto-cannibalisation via la promotion de la mort cellulaire programmée, ou apoptose. L'activation du suppresseur de tumeur p53 en réponse aux dommages à l'ADN conduit la cellule à arrêter la prolifération, à initier la réparation de l'ADN et à favoriser la survie. Cependant, si les dommages à l'ADN ne peuvent pas être résolus par p53, ils peuvent déclencher la mort apoptotique. La division cellulaire et l'apoptose sont médiées par des mécanismes de signalisation via le système endosomique (précoce et de recyclage). Les tyrosine kinases sont activées par autophosphorylation, déclenchant divers mécanismes de signalisation qui interviennent dans la division cellulaire et/ou l'apoptose. L'inhibition de la tyrosine kinase via la déphosphorylation conduit à une signalisation via la voie endosomale-lysosomale tardive, augmentant ainsi la dégradation autophagique et la croissance tumorale. Les ITK ont considérablement amélioré la qualité de vie et les espérances de vie dans de nombreux cancers, y compris la LMC. La LMC est caractérisée par la translocation des chromosomes 9 et 22 pour former le chromosome "Philadelphie" entraînant l'expression d'une tyrosine kinase Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl) constitutivement active. Cette protéine oncogène active les voies de signalisation intracellulaires et induit la prolifération cellulaire. Notre laboratoire a étudié les ITK qui activent l'autophagie et sont approuvés par la FDA pour la LMC, réduisant ainsi considérablement les efforts et les coûts de recherche et développement en les réorientant vers de nouvelles indications. Abl est activé dans la neurodégénérescence. Une fraction du nilotinib traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE), inhibe l'Abl et facilite la clairance amyloïde autophagique, entraînant une neuroprotection et une amélioration de la cognition et du comportement moteur. Des souris traitées avec une dose beaucoup plus faible de ces médicaments (