Nilotinib u Huntingtonovy choroby (Tasigna HD)

Výzkumníci provedli otevřenou klinickou studii fáze I s použitím dvou komerčně dostupných dávek nilotinibu (150 a 300 mg tobolky) u pacientů s pokročilou PDD a DLB. Tyto indikace mají některé překrývající se patologie a klinické příznaky a sdílejí společné biomarkery v plazmě a CSF, včetně alfa-synukleinu, Abeta42/40, celkového Tau a p-Tau. Vyšetřovatelé získali předběžná data ukazující, že nilotinib prochází přes BBB a je detekován v CSF, což naznačuje inhibici Abl a následné zapojení cíle (alfa-synuklein, Tau a Abeta) v CNS (farmakodynamika). Nilotinib zvýšil hladiny HVA v CSF jako downstream biomarker metabolismu dopaminu. Tyto údaje umožňují testovat nilotinib v klinické studii fáze Ib, aby se prokázala bezpečnost, snášenlivost a změny biomarkerů onemocnění u pacientů s HD. Gen Huntingtin poskytuje genetickou informaci pro protein, který se také nazývá "huntingtin" (Htt). Expanze CAG (cytosineadenin-guanin) tripletových repetic v genu kódujícím protein Huntingtin má za následek abnormální protein, mutant Htt (mHTT), který postupně vede k akumulaci proteinu v neuronech a poškození neuronových buněk. Na základě preklinických a klinických studií vědci předpokládají, že nilotinib bude bezpečný a tolerovatelný u jedinců s HD. Hladina HVA je u HD pacientů významně snížena ve srovnání s kontrolami (22) a výzkumníci očekávají, že nilotinib zvýší hladiny HVA. Nilotinib může také ovlivnit hladinu celkových proteinů Huntingtinu v CSF a markerů buněčné smrti, včetně NSE a S100B. Vyšetřovatelé dále předpokládají, že mohou vidět důkazy o změnách v kognitivních, motorických nebo behaviorálních výsledcích, které nám pomohou vybudovat lepší klinický vývojový program.

Neurodegenerativní onemocnění, včetně HD, jsou skupinou genetických a sporadických poruch spojených se smrtí neuronů a progresivní dysfunkcí nervového systému. Rakovina je také souborem souvisejících genetických onemocnění, při kterých se buňky začnou bez zastavení dělit a šíří se do okolních tkání. Na rozdíl od neurodegenerace, ve které nedochází k žádné regeneraci, když poškozené nebo stárnoucí postmitotické neurony zemřou, poškozené buňky přežívají, když by měly zemřít na rakovinu, což vede k nekontrolovanému dělení mitotických buněk za vzniku nádorů. Rakovinné nádory jsou maligní, protože se šíří nebo napadají blízké tkáně buněčnou kontiguitou nebo metastázují krví a/nebo humorálním transportem. Při neurodegeneraci je šíření onemocnění kontiguitou podporováno hypotézami, že toxické nebo "prionové" proteiny se šíří podél neuroanatomických drah vedoucích k progresivnímu šíření onemocnění a buněčné smrti. Při neurodegeneraci vede selhání mechanismů kontroly kvality buněk k nedostatečné degradaci proteinů prostřednictvím proteazomu nebo autofagie, což vede k intracelulární akumulaci neurotoxických proteinů. V důsledku toho jsou tyto proteiny vylučovány z presynaptického neuronu a mohou procházet synaptickou štěrbinou a vstupovat do souvislého postsynaptického neuronu. Vylučované proteiny nemusí proniknout do sousední buňky přes synapsi, ale mohou být přesměrovány do buňky a recyklovány endozomálním systémem, aby se spojily s autofagickými vakuolami, jako je autofagozom nebo lysozom. Mikroglie, imunitní buňky rezidentní v mozku, mohou také fagocytovat a ničit toxické proteiny. Hromadění neurotoxických proteinů, včetně alfa-synukleinu (Lewyho tělíska), beta-amyloidních plaků, Tau klubka, Huntingtinu, prionů a TDP-43 jsou hlavními viníky neurodegenerace. Tyto toxické proteiny spouštějí progresivní apoptotickou buněčnou smrt vedoucí ke ztrátě mnoha funkcí centrálního nervového systému (CNS), včetně mentace, kognice, jazyka, pohybu, gastrointestinální motility, spánku a mnoha dalších. Objevy toxického množení proteinů z buňky do buňky, které vedly k progresi neurodegenerace, spustily řadu preklinických a klinických studií s cílem omezit množení proteinů prostřednictvím protilátek (aktivní a pasivní imunitní terapie), které mohou protein zachytit a zničit na cestě do zdravé neurony. Tento přístup je plný obtíží, včetně selhání zastavit neurokognitivní pokles a edém/zánět mozku. Manipulace autofagie je nový terapeutický přístup, který se zaměřuje na degradaci neurotoxických proteinů v místě výroby, aby se zabránilo jejich sekreci a propagaci. Tato nová strategie vede k odblokování buněčného likvidačního stroje a degradaci toxických proteinů, čímž se zachovává přežití neuronů prostřednictvím hromadného trávení abnormálních proteinů. Zachování přežití neuronů udržuje hladinu neurotransmiterů, které jsou nezbytné pro kognitivní, motorické a další funkce CNS, což vede ke zmírnění symptomů a také k zastavení neurodegenerace. Vzhledem k tomu, že neurony jsou postmitotické buňky, může pulzní autofagie podporovat degradaci proteinů a poskytovat účinnou léčbu neurodegenerativních onemocnění modifikující onemocnění. Autofagie je dvousečná zbraň při rakovině, která buď brání akumulaci poškozených proteinů a organel k potlačení nádorů, nebo podporuje mechanismy přežití buněk, které vedou k růstu a proliferaci nádorů. Leukémie a mnoho dalších způsobů léčby rakoviny přineslo revoluci díky manipulaci s autofagií, která vede k hromadné degradaci nežádoucích nebo toxických molekul. Například u leukémie mohou genetické mutace a poškození DNA vést k velkému počtu abnormálních bílých krvinek (leukemických buněk a leukemických blastových buněk), které se hromadí v krvi a kostní dřeni a vytlačují normální krvinky. Autofagie může vést k degradaci produktů rakovinotvorných genů (onkogenů), nádorových supresorových genů, poškozené DNA a základních složek cytosolu, a tím kontrolovat abnormální mitotické dělení a omezovat růst nádoru. Autofagie může také vést k sebekanibalizaci prostřednictvím podpory programované buněčné smrti nebo apoptózy. Aktivace tumor supresorového p53 v reakci na poškození DNA vede buňku k zastavení proliferace, zahájení opravy DNA a podpoře přežití. Pokud však poškození DNA nemůže být vyřešeno p53, může vyvolat apoptotickou smrt. Buněčné dělení a apoptóza jsou zprostředkovány signalizačními mechanismy přes endozomální (časný a recyklační) systém. Tyrosinkinázy jsou aktivovány autofosforylací, spouštějící různé signalizační mechanismy, které zprostředkovávají buněčné dělení a/nebo apoptózu. Inhibice tyrosinkinázy prostřednictvím defosforylace vede k signalizaci prostřednictvím pozdní endozomálně-lysozomální dráhy, čímž se zvyšuje autofagická degradace a růst nádoru. TKI významně zlepšily kvalitu života a očekávanou délku u mnoha rakovin, včetně CML. CML je charakterizována translokací chromozomů 9 a 22 za vzniku chromozomu "Philadelphia", což vede k expresi konstitutivně aktivní tyrosinkinázy Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl). Tento onkogenní protein aktivuje intracelulární signální dráhy a indukuje buněčnou proliferaci. Naše laboratoř zkoumala TKI, které aktivují autofagii a jsou schváleny FDA pro CML, čímž významně snižují úsilí ve výzkumu a vývoji a náklady tím, že se přeorientují na nové indikace. Abl se aktivuje při neurodegeneraci. Frakce nilotinibu prochází hematoencefalickou bariérou (BBB), inhibuje Abl a usnadňuje autofagickou clearance amyloidu, což vede k neuroprotekci a lepší kognitivní a motorické chování. Myši léčené mnohem nižší dávkou těchto léků (