Nilotynib w chorobie Huntingtona (Tasigna HD)

Badacze przeprowadzili otwarte badanie kliniczne fazy I, stosując dwie dostępne na rynku dawki nilotynibu (kapsułki 150 i 300 mg) u pacjentów z zaawansowanym PDD i DLB. Wskazania te mają pewne nakładające się patologie i objawy kliniczne oraz mają wspólne biomarkery osocza i płynu mózgowo-rdzeniowego, w tym alfa-synukleinę, Abeta42/40, całkowite Tau i p-Tau. Badacze uzyskali wstępne dane wskazujące, że nilotynib przenika przez barierę BBB i jest wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym, co sugeruje hamowanie Abl i dalsze zaangażowanie celu (alfa-synukleina, Tau i Abeta) w OUN (farmakodynamika). Nilotynib zwiększał poziomy HVA w płynie mózgowo-rdzeniowym jako dalszy biomarker metabolizmu dopaminy. Dane te umożliwiają przetestowanie nilotynibu w badaniu klinicznym fazy Ib w celu wykazania bezpieczeństwa, tolerancji i zmian w biomarkerach choroby u pacjentów z HD. Gen Huntingtyny dostarcza informacji genetycznej dla białka, które jest również nazywane „huntingtyną” (Htt). Ekspansja tripletów CAG (cytozyneadenina-guanina) w genie kodującym białko huntingtyny skutkuje powstaniem nieprawidłowego białka, mutanta Htt (mHTT), co stopniowo prowadzi do akumulacji białka w neuronach i uszkodzenia komórek nerwowych. Na podstawie badań przedklinicznych i klinicznych badacze postawili hipotezę, że nilotynib będzie bezpieczny i tolerowany przez osoby z HD. Poziom HVA jest znacząco obniżony u pacjentów HD w porównaniu z grupą kontrolną (22), a badacze spodziewają się, że nilotynib zwiększy poziomy HVA. Nilotynib może również wpływać na poziom całkowitych białek huntingtyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i markerów śmierci komórkowej, w tym NSE i S100B. Badacze stawiają ponadto hipotezę, że badacze mogą dostrzec dowody zmian w wynikach poznawczych, motorycznych lub behawioralnych, które pomogą nam zbudować lepszy program rozwoju klinicznego w przyszłości.

Choroby neurodegeneracyjne, w tym HD, to grupa genetycznych i sporadycznych zaburzeń związanych ze śmiercią neuronów i postępującą dysfunkcją układu nerwowego. Rak to także zbiór powiązanych chorób genetycznych, w których komórki zaczynają się dzielić bez zatrzymywania i rozprzestrzeniać się na otaczające tkanki. W przeciwieństwie do neurodegeneracji, w której nie następuje regeneracja, gdy uszkodzone lub starzejące się neurony postmitotyczne umierają, uszkodzone komórki przeżywają, gdy powinny umrzeć w raku, co powoduje niekontrolowany mitotyczny podział komórek w celu utworzenia guzów. Guzy nowotworowe są złośliwe, ponieważ rozprzestrzeniają się lub atakują pobliskie tkanki przez przyleganie komórek lub przerzuty przez krew i/lub transport humoralny. W neurodegeneracji rozprzestrzenianie się choroby przez przyleganie jest wspierane przez hipotezy, że toksyczne lub „podobne do prionów” białka rozprzestrzeniają się wzdłuż szlaków neuroanatomicznych, prowadząc do stopniowego rozprzestrzeniania się choroby i śmierci komórki. W neurodegeneracji niepowodzenie mechanizmów kontroli jakości komórkowej prowadzi do nieodpowiedniej degradacji białek przez proteasom lub autofagię, co skutkuje wewnątrzkomórkową akumulacją białek neurotoksycznych. W konsekwencji białka te są wydzielane z neuronu presynaptycznego i mogą przechodzić przez szczelinę synaptyczną i wchodzić do sąsiedniego neuronu postsynaptycznego. Wydzielane białka mogą nie przenikać do sąsiedniej komórki przez synapsę, ale mogą zostać przekierowane do komórki i poddane recyklingowi przez system endosomalny, aby połączyć się z autofagicznymi wakuolami, takimi jak autofagosom lub lizosom. Mikroglej, komórki odpornościowe zamieszkujące mózg, mogą również fagocytować i niszczyć toksyczne białka. Nagromadzenie białek neurotoksycznych, w tym alfa-synukleiny (ciał Lewy'ego), blaszek beta-amyloidowych, splotów Tau, huntingtyny, prionów i TDP-43 są głównymi winowajcami neurodegeneracji. Te toksyczne białka powodują postępującą apoptotyczną śmierć komórek, prowadząc do utraty wielu funkcji ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym myślenia, poznania, języka, ruchu, motoryki przewodu pokarmowego, snu i wielu innych. Odkrycie propagacji toksycznych białek z komórki do komórki, prowadzące do progresji neurodegeneracji, zapoczątkowało serię badań przedklinicznych i klinicznych w celu ograniczenia propagacji białek poprzez przeciwciała (aktywne i pasywne terapie immunologiczne), które mogą wychwytywać białko i niszczyć je w drodze do zdrowe neurony. Podejście to jest obarczone trudnościami, w tym niepowodzeniem w zatrzymaniu spadku funkcji neurokognitywnych i obrzęku/zapalenia mózgu. Manipulacja autofagią to nowe podejście terapeutyczne, które koncentruje się na degradacji białek neurotoksycznych w miejscu wytwarzania, aby zapobiec ich wydzielaniu i namnażaniu. Ta nowa strategia prowadzi do odblokowania mechanizmu usuwania komórek i degradacji toksycznych białek, chroniąc w ten sposób przeżycie neuronów poprzez trawienie nieprawidłowych białek. Zachowanie przeżycia neuronów utrzymuje poziom neuroprzekaźników, które są niezbędne dla funkcji poznawczych, motorycznych i innych funkcji OUN, prowadząc do złagodzenia objawów, jak również zatrzymania neurodegeneracji. Ponieważ neurony są komórkami postmitotycznymi, pulsacyjna autofagia może sprzyjać degradacji białek i zapewniać skuteczną terapię modyfikującą przebieg chorób neurodegeneracyjnych. Autofagia jest mieczem obosiecznym w walce z rakiem, albo zapobiega gromadzeniu się uszkodzonych białek i organelli w celu stłumienia guzów, albo promuje mechanizmy przetrwania komórek, które prowadzą do wzrostu i proliferacji guza. Białaczka i wiele innych metod leczenia raka zostało zrewolucjonizowanych poprzez manipulację autofagią, która prowadzi do masowej degradacji niepożądanych lub toksycznych cząsteczek. Na przykład w białaczce mutacje genetyczne i uszkodzenia DNA mogą prowadzić do gromadzenia się dużej liczby nieprawidłowych białych krwinek (komórek białaczkowych i białaczkowych komórek blastycznych) we krwi i szpiku kostnym, wypierając normalne krwinki. Autofagia może prowadzić do degradacji produktów genów rakotwórczych (onkogenów), genów supresorowych nowotworów, uszkodzonego DNA i podstawowych składników cytozolu, kontrolując w ten sposób nieprawidłowy podział mitotyczny i ograniczając wzrost guza. Autofagia może również prowadzić do samokanibalizacji poprzez promowanie zaprogramowanej śmierci komórki lub apoptozy. Aktywacja supresora nowotworu p53 w odpowiedzi na uszkodzenie DNA prowadzi komórkę do zatrzymania proliferacji, zainicjowania naprawy DNA i promowania przeżycia. Jeśli jednak uszkodzenie DNA nie może zostać usunięte przez p53, może wywołać śmierć apoptotyczną. W podziale komórek i apoptozie pośredniczą mechanizmy sygnalizacyjne poprzez system endosomalny (wczesny i recyklingowy). Kinazy tyrozynowe są aktywowane poprzez autofosforylację, wyzwalając różne mechanizmy sygnalizacyjne, które pośredniczą w podziale komórki i/lub apoptozie. Hamowanie kinazy tyrozynowej poprzez defosforylację prowadzi do sygnalizacji przez późny szlak endosomalno-lizosomalny, zwiększając w ten sposób degradację autofagiczną i wzrost guza. TKI znacznie poprawiły jakość życia i oczekiwaną długość życia w przypadku wielu nowotworów, w tym CML. CML charakteryzuje się translokacją chromosomów 9 i 22 w celu utworzenia chromosomu „Philadelphia”, co skutkuje ekspresją konstytutywnie aktywnej kinazy tyrozynowej regionu przerwania klastra Abelsona (BCR-Abl). To onkogenne białko aktywuje wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe i indukuje proliferację komórek. Nasze laboratorium zbadało TKI, które aktywują autofagię i są zatwierdzone przez FDA dla CML, co znacznie zmniejsza wysiłki i koszty badań i rozwoju poprzez zmianę przeznaczenia dla nowych wskazań. Abl jest aktywowany w neurodegeneracji. Frakcja nilotynibu przekracza barierę krew-mózg (BBB), hamuje Abl i ułatwia autofagiczne usuwanie amyloidu, prowadząc do neuroprotekcji i poprawy funkcji poznawczych i zachowania motorycznego. Myszy leczone znacznie niższą dawką tych leków (