Nilotinibe na doença de Huntington (Tasigna HD)

Os investigadores realizaram um ensaio clínico de fase I aberto usando duas doses comercialmente disponíveis de Nilotinibe (cápsulas de 150 e 300 mg) em pacientes com PDD avançado e DLB. Essas indicações têm algumas patologias e sintomas clínicos sobrepostos e compartilham biomarcadores comuns de plasma e LCR, incluindo alfa-sinucleína, Abeta42/40, Tau total e p-Tau. Os investigadores obtiveram dados preliminares mostrando que o nilotinibe atravessa a BHE e é detectado no LCR, sugerindo inibição de Abl e envolvimento do alvo a jusante (alfa-sinucleína, Tau e Abeta) no SNC (farmacodinâmica). O nilotinibe aumentou os níveis de HVA no LCR como um biomarcador a jusante do metabolismo da dopamina. Esses dados fornecem viabilidade para testar o nilotinibe em um ensaio clínico de fase Ib para demonstrar segurança, tolerabilidade e alterações nos biomarcadores da doença em pacientes com HD. O gene Huntingtin fornece a informação genética para uma proteína que também é chamada de "huntingtin" (Htt). A expansão de repetições trigêmeas CAG (citosineadenina-guanina) no gene que codifica a proteína Huntingtin resulta em uma proteína anormal, mutante Htt (mHTT), que gradualmente leva ao acúmulo de proteínas dentro dos neurônios e danos às células neuronais. Com base em estudos pré-clínicos e clínicos, os investigadores levantaram a hipótese de que o nilotinib será seguro e tolerável em indivíduos com DH. O nível de HVA é significativamente reduzido em pacientes em HD em comparação com os controles (22), e os investigadores esperam que o nilotinibe aumente os níveis de HVA. O nilotinibe também pode afetar o nível das proteínas Huntingtina totais no LCR e marcadores de morte celular, incluindo NSE e S100B. Os investigadores ainda levantam a hipótese de que os investigadores podem ver evidências de mudanças nos resultados cognitivos, motores ou comportamentais que nos ajudarão a construir um melhor programa de desenvolvimento clínico daqui para frente.

As doenças neurodegenerativas, incluindo a DH, são um grupo de doenças genéticas e esporádicas associadas à morte neuronal e disfunção progressiva do sistema nervoso. O câncer também é uma coleção de doenças genéticas relacionadas, nas quais as células começam a se dividir sem parar e se espalhar para os tecidos circundantes. Ao contrário da neurodegeneração, em que nenhuma regeneração ocorre quando os neurônios pós-mitóticos danificados ou envelhecidos morrem, as células danificadas sobrevivem quando deveriam morrer no câncer, resultando na divisão celular mitótica descontrolada para formar tumores. Os tumores cancerígenos são malignos à medida que se espalham ou invadem os tecidos próximos por contiguidade celular ou metástase via sangue e/ou transporte humoral. Na neurodegeneração, a propagação da doença por contiguidade é apoiada pela hipótese de que proteínas tóxicas ou "semelhantes a príons" se propagam ao longo de vias neuroanatômicas, levando à disseminação progressiva da doença e à morte celular. Na neurodegeneração, a falha dos mecanismos de controle de qualidade celular leva à degradação inadequada de proteínas via proteassoma ou autofagia, resultando no acúmulo intracelular de proteínas neurotóxicas. Consequentemente, essas proteínas são secretadas de um neurônio pré-sináptico e podem atravessar a fenda sináptica e entrar em um neurônio pós-sináptico contíguo. As proteínas secretadas podem não penetrar em uma célula adjacente por meio da sinapse, mas podem ser redirecionadas para a célula e recicladas por meio do sistema endossomal para se fundir com vacúolos autofágicos como o autofagossomo ou o lisossomo. Microglia, as células imunes residentes no cérebro também podem fagocitar e destruir proteínas tóxicas. O acúmulo de proteínas neurotóxicas, incluindo alfa-sinucleína (corpos de Lewy), placas beta-amilóides, emaranhados de Tau, Huntingtina, príons e TDP-43 são os principais culpados na neurodegeneração. Essas proteínas tóxicas desencadeiam a morte celular apoptótica progressiva, levando à perda de muitas funções do sistema nervoso central (SNC), incluindo mentalização, cognição, linguagem, movimento, motilidade gastrointestinal, sono e muitas outras. As descobertas da propagação de proteínas tóxicas de célula a célula, levando à progressão da neurodegeneração, desencadearam uma série de estudos pré-clínicos e clínicos para limitar a propagação de proteínas por meio de anticorpos (terapias imunológicas ativas e passivas) que podem capturar a proteína e destruí-la no caminho para neurônios saudáveis. Essa abordagem está repleta de dificuldades, incluindo a falha em interromper o declínio neurocognitivo e o edema/inflamação cerebral. A manipulação da autofagia é uma nova abordagem terapêutica que se concentra na degradação de proteínas neurotóxicas no local de fabricação, a fim de impedir sua secreção e propagação. Essa nova estratégia leva a desobstruir a máquina de eliminação da célula e a degradação de proteínas tóxicas, preservando assim a sobrevivência neuronal por meio da digestão em massa de proteínas anormais. A preservação da sobrevivência neuronal mantém o nível de neurotransmissores que são necessários para funções cognitivas, motoras e outras funções do SNC, levando ao alívio dos sintomas, bem como à interrupção da neurodegeneração. Como os neurônios são células pós-mitóticas, a autofagia pulsátil pode promover a degradação de proteínas e fornecer uma terapia modificadora de doença eficaz para doenças neurodegenerativas. A autofagia é uma faca de dois gumes no câncer, seja impedindo o acúmulo de proteínas e organelas danificadas para suprimir tumores, seja promovendo mecanismos de sobrevivência celular que levam ao crescimento e proliferação de tumores. A leucemia e muitos outros tratamentos de câncer foram revolucionados pela manipulação da autofagia, que leva à degradação em massa de moléculas indesejadas ou tóxicas. Por exemplo, na leucemia, mutações genéticas e danos no DNA podem levar a um grande número de glóbulos brancos anormais (células leucêmicas e células blásticas leucêmicas) a se acumular no sangue e na medula óssea, expulsando as células sanguíneas normais. A autofagia pode levar à degradação dos produtos dos genes causadores de câncer (oncogenes), genes supressores de tumor, DNA danificado e componentes essenciais do citosol, controlando assim a divisão mitótica anormal e limitando o crescimento do tumor. A autofagia também pode levar à autocanibalização por meio da promoção da morte celular programada ou apoptose. A ativação do supressor de tumor p53 em resposta ao dano do DNA leva a célula a interromper a proliferação, iniciar o reparo do DNA e promover a sobrevivência. No entanto, se o dano ao DNA não puder ser resolvido pelo p53, ele pode desencadear a morte apoptótica. A divisão celular e a apoptose são mediadas por mecanismos de sinalização via sistema endossomal (precoce e de reciclagem). As tirosina quinases são ativadas via autofosforilação, desencadeando vários mecanismos de sinalização que medeiam a divisão celular e/ou a apoptose. A inibição da tirosina quinase via desfosforilação leva à sinalização via via endossomal-lisossomal tardia, aumentando assim a degradação autofágica e o crescimento do tumor. Os TKIs melhoraram significativamente a qualidade de vida e as expectativas em muitos tipos de câncer, incluindo CML. A CML é caracterizada pela translocação dos cromossomos 9 e 22 para formar o cromossomo "Philadelphia", resultando na expressão de uma tirosina quinase constitutivamente ativa da região de agrupamento de ponto de interrupção Abelson (BCR-Abl). Essa proteína oncogênica ativa as vias de sinalização intracelular e induz a proliferação celular. Nosso laboratório investigou os TKIs que ativam a autofagia e são aprovados pela FDA para CML, reduzindo significativamente os esforços de pesquisa e desenvolvimento e os custos ao reaproveitá-los para novas indicações. Abl é ativado na neurodegeneração. Uma fração de Nilotinib atravessa a barreira hematoencefálica (BBB), inibe Abl e facilita a depuração amilóide autofágica, levando à neuroproteção e melhora da cognição e do comportamento motor. Camundongos tratados com uma dose muito menor dessas drogas (