Nilotinib ved Huntingtons sykdom (Tasigna HD)

Etterforskerne utførte en åpen fase I klinisk studie med to kommersielt tilgjengelige doser Nilotinib (150 og 300 mg kapsler) hos pasienter med avansert PDD og DLB. Disse indikasjonene har noen overlappende patologier og kliniske symptomer og deler vanlige plasma- og CSF-biomarkører, inkludert alfa-Synuclein, Abeta42/40, total Tau og p-Tau. Etterforskerne innhentet foreløpige data som viser at Nilotinib krysser BBB og oppdages i CSF, noe som tyder på Abl-hemming og nedstrøms målengasjement (alfa-Synuclein, Tau og Abeta) i CNS (farmakodynamikk). Nilotinib økte CSF HVA-nivåer som en nedstrøms biomarkør for dopaminmetabolisme. Disse dataene gir mulighet for å teste Nilotinib i en fase Ib klinisk studie for å demonstrere sikkerhet, tolerabilitet og endringer i sykdomsbiomarkører hos pasienter med HS. Huntingtin-genet gir den genetiske informasjonen for et protein som også kalles "huntingtin" (Htt). Utvidelse av CAG (cytosinadenin-guanin) triplett-repetisjoner i genet som koder for Huntingtin-proteinet resulterer i et unormalt protein, mutant Htt (mHTT), som gradvis fører til proteinakkumulering i nevroner og nevroncelleskade. Basert på prekliniske og kliniske studier antar etterforskerne at Nilotinib vil være trygt og tolererbart hos individer med HS. Nivået av HVA er betydelig redusert hos HS-pasienter sammenlignet med kontrollene (22), og etterforskerne forventer at Nilotinib vil øke HVA-nivåene. Nilotinib kan også påvirke CSF-nivået av totale Huntingtin-proteiner og celledødsmarkører, inkludert NSE og S100B. Etterforskerne antar videre at etterforskerne kan se bevis på endring i kognitive, motoriske eller atferdsmessige utfall som vil hjelpe oss å bygge et bedre klinisk utviklingsprogram fremover.

Nevrodegenerative sykdommer, inkludert HD, er en gruppe genetiske og sporadiske lidelser assosiert med nevronal død og progressiv nervesystemdysfunksjon. Kreft er også en samling beslektede genetiske sykdommer, der celler begynner å dele seg uten å stoppe og spre seg til omkringliggende vev. I motsetning til nevrodegenerasjon, der ingen regenerering skjer når skadede eller aldrende postmitotiske nevroner dør, overlever skadede celler når de skulle dø i kreft, noe som resulterer i ukontrollert mitotisk celledeling for å danne svulster. Kreftsvulster er ondartede når de sprer seg eller invaderer nærliggende vev ved cellulær contiguity eller metastaserer via blod og/eller humoral transport. Ved nevrodegenerasjon støttes spredning av sykdom ved contiguity av hypotesene om at giftige eller "prionlignende" proteiner forplanter seg langs nevroanatomiske veier som fører til progressiv spredning av sykdom og celledød. Ved nevrodegenerasjon fører svikt i cellulære kvalitetskontrollmekanismer til utilstrekkelig proteinnedbrytning via proteasomet eller autofagi, noe som resulterer i intracellulær akkumulering av nevrotoksiske proteiner. Følgelig skilles disse proteinene ut fra et pre-synaptisk nevron og kan krysse den synaptiske kløften og gå inn i en sammenhengende post-synaptisk nevron. Utskilte proteiner trenger kanskje ikke gjennom en tilstøtende celle via synapsen, men de kan omdirigeres til cellen og resirkuleres via det endosomale systemet for å smelte sammen med autofagiske vakuoler som autofagosomet eller lysosomet. Microglia, immuncellene i hjernen kan også fagocytere og ødelegge giftige proteiner. Akkumulering av nevrotoksiske proteiner, inkludert alfa-Synuklein (Lewy-legemer), beta-amyloid-plakk, Tau-floker, Huntingtin, prioner og TDP-43 er store skyldige i nevrodegenerasjon. Disse giftige proteinene utløser progressiv apoptotisk celledød som fører til tap av mange funksjoner i sentralnervesystemet (CNS), inkludert mentasjon, kognisjon, språk, bevegelse, gastrointestinal motilitet, søvn og mange andre. Oppdagelsene av giftig proteinutbredelse fra celle til celle, som førte til progresjon av nevrodegenerasjon, utløste en rekke prekliniske og kliniske studier for å begrense proteinspredning via antistoffer (aktive og passive immunterapier) som kan fange opp proteinet og ødelegge det på vei til sunne nevroner. Denne tilnærmingen er full av vanskeligheter, inkludert manglende evne til å stoppe nevrokognitiv nedgang og hjerneødem/betennelse. Manipulering av autofagi er en ny terapeutisk tilnærming som fokuserer på nedbrytning av nevrotoksiske proteiner på produksjonsstedet for å forhindre deres sekresjon og forplantning. Denne nye strategien fører til frigjøring av cellens avhendingsmaskin og nedbrytning av giftige proteiner, og bevarer dermed nevronal overlevelse via bulkfordøyelse av unormale proteiner. Bevaring av nevronal overlevelse opprettholder nivået av nevrotransmittere som er nødvendige for kognitive, motoriske og andre CNS-funksjoner, noe som fører til lindring av symptomer samt stans av nevrodegenerasjon. Ettersom nevroner er post-mitotiske celler, kan pulserende autofagi fremme proteinnedbrytning og gi en effektiv sykdomsmodifiserende terapi for nevrodegenerative sykdommer. Autophagy er et tveegget sverd i kreft, enten forhindrer akkumulering av skadede proteiner og organeller for å undertrykke svulster, eller fremmer celleoverlevelsesmekanismer som fører til tumorvekst og spredning. Leukemi og mange andre kreftbehandlinger har blitt revolusjonert av manipulering av autofagi, som fører til bulk nedbrytning av uønskede eller giftige molekyler. For eksempel ved leukemi, kan genetiske mutasjoner og DNA-skader føre til at et stort antall unormale hvite blodceller (leukemiceller og leukemiske blastceller) samler seg i blodet og benmargen, og fortrenger normale blodceller. Autofagi kan føre til nedbrytning av produktene av kreftfremkallende gener (onkogener), tumorsuppressorgener, skadet DNA og essensielle komponenter i cytosolen, og dermed kontrollere unormal mitotisk deling og begrense tumorvekst. Autofagi kan også føre til selvkannibalisering via fremme av programmert celledød eller apoptose. Aktivering av tumorsuppressoren p53 som respons på DNA-skade fører til at cellen stopper spredning, starter DNA-reparasjon og fremmer overlevelse. Men hvis DNA-skaden ikke kan løses av p53, kan det utløse apoptotisk død. Celledeling og apoptose formidles av signalmekanismer via det endosomale (tidlige og resirkulerende) systemet. Tyrosinkinaser aktiveres via autofosforylering, og utløser ulike signalmekanismer som medierer celledeling og/eller apoptose. Tyrosinkinaseinhibering via defosforylering fører til signalering via den sene endosomale-lysosomale veien, og øker dermed autofagisk nedbrytning og tumorvekst. TKI-er har betydelig forbedret livskvaliteten og forventningene i mange kreftformer, inkludert KML. CML er karakterisert ved translokasjon av kromosom 9 og 22 for å danne "Philadelphia"-kromosomet, noe som resulterer i ekspresjon av en konstitutivt aktiv Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl) tyrosinkinase. Dette onkogene proteinet aktiverer intracellulære signalveier og induserer celleproliferasjon. Laboratoriet vårt undersøkte TKI-er som aktiverer autofagi og er FDA-godkjent for CML, og reduserer dermed forsknings- og utviklingsinnsats og kostnader betydelig ved å bruke nye indikasjoner på nytt. Abl aktiveres ved nevrodegenerasjon. En brøkdel av Nilotinib krysser blod-hjerne-barrieren (BBB), hemmer Abl og letter autofagisk amyloidclearance, noe som fører til nevrobeskyttelse og forbedret kognisjon og motorisk atferd. Mus behandlet med en mye lavere dose av disse legemidlene (