Nilotinib vid Huntingtons sjukdom (Tasigna HD)

Utredarna utförde en öppen fas I klinisk prövning med två kommersiellt tillgängliga doser av Nilotinib (150 och 300 mg kapslar) på patienter med avancerad PDD och DLB. Dessa indikationer har vissa överlappande patologier och kliniska symtom och delar gemensamma plasma- och CSF-biomarkörer, inklusive alfa-Synuclein, Abeta42/40, total Tau och p-Tau. Utredarna erhöll preliminära data som visar att Nilotinib passerar BBB och detekteras i CSF, vilket tyder på Abl-hämning och nedströms målengagemang (alfa-Synuclein, Tau och Abeta) i CNS (farmakodynamik). Nilotinib ökade CSF HVA-nivåer som en nedströms biomarkör för dopaminmetabolism. Dessa data ger möjlighet att testa Nilotinib i en klinisk fas Ib-studie för att visa säkerhet, tolerabilitet och förändringar i sjukdomsbiomarkörer hos patienter med HD. Huntingtin-genen ger den genetiska informationen för ett protein som också kallas "huntingtin" (Htt). Expansion av CAG (cytosinadenin-guanin) triplettupprepningar i genen som kodar för Huntingtin-proteinet resulterar i ett onormalt protein, mutant Htt (mHTT), vilket gradvis leder till proteinackumulering i neuroner och neuroncellskada. Baserat på prekliniska och kliniska studier antar utredarna att Nilotinib kommer att vara säkert och tolererbart hos individer med HD. Nivån av HVA är signifikant reducerad hos HD-patienter jämfört med kontroller (22), och utredarna förväntar sig att Nilotinib ska öka HVA-nivåerna. Nilotinib kan också påverka CSF-nivån av totala Huntingtin-proteiner och celldödsmarkörer, inklusive NSE och S100B. Utredarna antar vidare att utredarna kan se tecken på förändringar i kognitiva, motoriska eller beteendemässiga resultat som kommer att hjälpa oss att bygga ett bättre kliniskt utvecklingsprogram framöver.

Neurodegenerativa sjukdomar, inklusive HD, är en grupp genetiska och sporadiska störningar som är förknippade med neuronal död och progressiv nervsystemdysfunktion. Cancer är också en samling relaterade genetiska sjukdomar, där celler börjar dela sig utan att stanna och sprids till omgivande vävnader. Till skillnad från neurodegeneration, där ingen regenerering sker när skadade eller åldrande postmitotiska neuroner dör, överlever skadade celler när de borde dö i cancer, vilket resulterar i okontrollerad mitotisk celldelning för att bilda tumörer. Cancertumörer är maligna när de sprider sig eller invaderar närliggande vävnader genom cellulär angränsning eller metastaserar via blod och/eller humoral transport. Vid neurodegeneration stöds spridningen av sjukdom genom angränsning av hypoteserna att toxiska eller "prionliknande" proteiner fortplantar sig längs neuroanatomiska vägar som leder till progressiv sjukdomsspridning och celldöd. Vid neurodegeneration leder fel i cellulära kvalitetskontrollmekanismer till otillräcklig proteinnedbrytning via proteasomen eller autofagin, vilket resulterar i intracellulär ackumulering av neurotoxiska proteiner. Följaktligen utsöndras dessa proteiner från en pre-synaptisk neuron och kan korsa den synaptiska klyftan och komma in i en angränsande postsynaptisk neuron. Utsöndrade proteiner kanske inte penetrerar en intilliggande cell via synapsen men de kan omdirigeras in i cellen och återvinnas via det endosomala systemet för att smälta samman med autofagiska vakuoler som autofagosomen eller lysosomen. Microglia, hjärnboende immunceller kan också fagocytera och förstöra giftiga proteiner. Ackumulering av neurotoxiska proteiner, inklusive alfa-Synuklein (Lewy-kroppar), beta-amyloidplack, Tau-tangles, Huntingtin, prioner och TDP-43 är stora bovar i neurodegeneration. Dessa toxiska proteiner utlöser progressiv apoptotisk celldöd, vilket leder till förlust av många funktioner i centrala nervsystemet (CNS), inklusive mentation, kognition, språk, rörelse, gastrointestinal motilitet, sömn och många andra. Upptäckten av giftig proteinförökning från cell till cell, vilket leder till progression av neurodegeneration, utlöste en serie prekliniska och kliniska studier för att begränsa proteinförökningen via antikroppar (aktiva och passiva immunterapier) som kan fånga upp proteinet och förstöra det på vägen till friska neuroner. Detta tillvägagångssätt är fyllt med svårigheter, inklusive misslyckande med att stoppa neurokognitiv nedgång och hjärnödem/inflammation. Manipulation av autofagi är ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt som fokuserar på nedbrytning av neurotoxiska proteiner vid tillverkningsstället för att förhindra deras utsöndring och förökning. Denna nya strategi leder till att cellens bortskaffningsmaskin täpps till och att giftiga proteiner bryts ned, vilket bevarar neuronal överlevnad via bulknedbrytning av onormala proteiner. Bevarande av neuronal överlevnad upprätthåller nivån av neurotransmittorer som är nödvändiga för kognitiva, motoriska och andra CNS-funktioner, vilket leder till lindring av symtom samt stopp av neurodegeneration. Eftersom neuroner är postmitotiska celler kan pulserande autofagi främja proteinnedbrytning och tillhandahålla en effektiv sjukdomsmodifierande terapi för neurodegenerativa sjukdomar. Autophagy är ett tveeggat svärd i cancer, som antingen förhindrar ansamling av skadade proteiner och organeller för att undertrycka tumörer, eller främjar cellöverlevnadsmekanismer som leder till tumörtillväxt och -proliferation. Leukemi och många andra cancerbehandlingar har revolutionerats genom manipulation av autofagi, vilket leder till bulknedbrytning av oönskade eller giftiga molekyler. Till exempel vid leukemi kan genetiska mutationer och DNA-skador leda till att ett stort antal onormala vita blodkroppar (leukemiceller och leukemiblastceller) ackumuleras i blodet och benmärgen, vilket tränger ut normala blodkroppar. Autofagi kan leda till nedbrytning av produkterna av cancerframkallande gener (onkogener), tumörsuppressorgener, skadat DNA och väsentliga komponenter i cytosolen, och därigenom kontrollera onormal mitotisk delning och begränsa tumörtillväxt. Autofagi kan också leda till självkannibalisering genom främjande av programmerad celldöd eller apoptos. Aktivering av tumörsuppressorn p53 som svar på DNA-skada leder till att cellen stoppar proliferation, initierar DNA-reparation och främjar överlevnad. Men om DNA-skadan inte kan lösas av p53 kan den utlösa apoptotisk död. Celldelning och apoptos förmedlas av signalmekanismer via det endosomala (tidiga och återanvändande) systemet. Tyrosinkinaser aktiveras via autofosforylering, vilket utlöser olika signalmekanismer som förmedlar celldelning och/eller apoptos. Tyrosinkinasinhibering via defosforylering leder till signalering via den sena endosomala-lysosomala vägen, vilket ökar autofagisk nedbrytning och tumörtillväxt. TKI: er har avsevärt förbättrat livskvaliteten och förväntad livslängd i många cancerformer, inklusive KML. KML kännetecknas av translokationen av kromosomerna 9 och 22 för att bilda "Philadelphia"-kromosomen, vilket resulterar i uttryck av ett konstitutivt aktivt Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl) tyrosinkinas. Detta onkogena protein aktiverar intracellulära signalvägar och inducerar cellproliferation. Vårt laboratorium undersökte TKI:er som aktiverar autofagi och är FDA-godkända för KML, vilket avsevärt minskar forsknings- och utvecklingsinsatser och kostnader genom att använda nya indikationer. Abl aktiveras vid neurodegeneration. En bråkdel av Nilotinib passerar blod-hjärnbarriären (BBB), hämmar Abl och underlättar autofagisk amyloidclearance, vilket leder till neuroskydd och förbättrat kognition och motoriskt beteende. Möss som behandlats med en mycket lägre dos av dessa läkemedel (