ハンチントン病におけるニロチニブ (Tasigna HD)

研究者らは、進行した PDD および DLB の患者を対象に、市販されている 2 つの用量のニロチニブ (150 および 300mg カプセル) を使用して、非盲検第 I 相臨床試験を実施しました。 これらの適応症には、いくつかの重複する病状と臨床症状があり、α-シヌクレイン、Abeta42/40、総タウ、p-タウなど、共通の血漿および CSF バイオマーカーを共有しています。 研究者らは、ニロチニブが BBB を通過し、CSF で検出されることを示す予備データを取得しました。これは、CNS における Abl 阻害と下流の標的結合 (α-シヌクレイン、タウ、および Aβ) を示唆しています (薬力学)。 ニロチニブは、ドーパミン代謝の下流バイオマーカーとして CSF HVA レベルを増加させました。 これらのデータは、HD 患者の安全性、忍容性、および疾患バイオマーカーの変化を実証する第 Ib 相臨床試験でニロチニブをテストする可能性を提供します。 ハンチンチン遺伝子は、「ハンチンチン」(Htt) とも呼ばれるタンパク質の遺伝情報を提供します。 ハンチンチンタンパク質をコードする遺伝子内の CAG (シトシンアデニン-グアニン) トリプレットリピートの伸長により、異常なタンパク質である変異型 Htt (mHTT) が生成され、ニューロン内のタンパク質の蓄積と神経細胞の損傷が徐々に引き起こされます。 前臨床および臨床研究に基づいて、研究者はニロチニブが HD 患者に安全で忍容性があると仮定しています。 HVA のレベルは、コントロールと比較して HD 患者で有意に減少しており (22)、研究者は、ニロチニブが HVA レベルを増加させることを期待しています。 ニロチニブは、総ハンチンチンタンパク質の CSF レベルと、NSE および S100B を含む細胞死マーカーにも影響を与える可能性があります。 研究者はさらに、認知、運動、または行動の結果に変化の証拠が見られる可能性があるという仮説を立てています。これは、今後より良い臨床開発プログラムを構築するのに役立ちます.

HD を含む神経変性疾患は、神経細胞死と進行性の神経系機能不全に関連する遺伝性および散発性疾患のグループです。 癌は関連する遺伝病の集合体でもあり、細胞分裂が止まることなく始まり、周囲の組織に広がっていきます。 損傷した、または老化した有糸分裂後のニューロンが死ぬと再生が起こらない神経変性とは異なり、損傷した細胞は癌で死ぬべきときに生き残り、制御されていない有糸分裂細胞分裂を引き起こし、腫瘍を形成します。癌性腫瘍は、細胞の隣接性によって近くの組織に拡散または浸潤するか、血液および/または体液輸送を介して転移するため、悪性です。 神経変性では、隣接による病気の広がりは、有毒または「プリオン様」タンパク質が神経解剖学的経路に沿って伝播し、病気の進行性の広がりと細胞死につながるという仮説によって支持されています。 神経変性では、細胞の品質管理メカニズムの障害により、プロテアソームまたはオートファジーによるタンパク質分解が不十分になり、神経毒性タンパク質が細胞内に蓄積されます。 その結果、これらのタンパク質はシナプス前ニューロンから分泌され、シナプス間隙を通過して隣接するシナプス後ニューロンに入ることができます。 分泌されたタンパク質は、シナプスを介して隣接する細胞に浸透しない可能性がありますが、細胞内に再ルーティングされ、エンドソームシステムを介して再利用され、オートファゴソームやリソソームなどのオートファジー液胞と融合する可能性があります。 脳に常在する免疫細胞であるミクログリアも、有毒なタンパク質を貪食して破壊する可能性があります。 α-シヌクレイン (レビー小体)、β-アミロイド斑、タウタングル、ハンチンチン、プリオン、TDP-43 などの神経毒タンパク質の蓄積は、神経変性の主な原因です。 これらの有毒タンパク質は、進行性のアポトーシス細胞死を引き起こし、精神、認知、言語、運動、胃腸運動、睡眠など多くの中枢神経系 (CNS) 機能の喪失につながります。 神経変性の進行につながる細胞から細胞への有毒タンパク質の伝播の発見は、一連の前臨床および臨床研究を引き起こし、タンパク質を捕捉して破壊することができる抗体 (能動的および受動的免疫療法) を介してタンパク質の伝播を制限しました。健康なニューロン。 このアプローチは、神経認知機能の低下や脳の浮腫/炎症を阻止できないなど、困難をはらんでいます。 オートファジーの操作は、神経毒性タンパク質の分泌と増殖を防ぐために、製造現場での神経毒性タンパク質の分解に焦点を当てた新しい治療アプローチです。 この新しい戦略は、細胞の廃棄機械の詰まりを取り除き、有毒なタンパク質を分解することにつながり、異常なタンパク質を大量に消化することで神経細胞の生存を維持します。 神経細胞の生存を維持することで、認知機能、運動機能、その他の CNS 機能に必要な神経伝達物質のレベルが維持され、症状の緩和や神経変性の停止につながります。 ニューロンは有糸分裂後の細胞であるため、拍動性オートファジーはタンパク質分解を促進し、神経変性疾患の効果的な疾患修飾療法を提供する可能性があります。 オートファジーはがんにおける両刃の剣であり、損傷したタンパク質や細胞小器官の蓄積を防いで腫瘍を抑制したり、細胞の生存メカニズムを促進して腫瘍の成長や増殖を引き起こしたりします。 白血病や他の多くのがん治療は、オートファジーの操作によって革命を起こしてきました。オートファジーは、不要な分子や有毒な分子を大量に分解します。 たとえば、白血病では、遺伝子変異と DNA 損傷により、多数の異常な白血球 (白血病細胞と白血病芽細胞) が血液と骨髄に蓄積し、正常な血液細胞が押し寄せる可能性があります。 オートファジーは、がんの原因となる遺伝子 (がん遺伝子)、がん抑制遺伝子、損傷した DNA、およびサイトゾルの必須成分の産物の分解を引き起こし、それによって異常な有糸分裂を制御し、腫瘍の増殖を制限します。 オートファジーは、プログラムされた細胞死またはアポトーシスの促進を介して自己共食いを引き起こすこともあります。 DNA 損傷に応答して腫瘍抑制因子 p53 が活性化されると、細胞は増殖を停止し、DNA 修復を開始し、生存を促進します。 ただし、DNA損傷がp53によって解決できない場合、アポトーシス死を引き起こす可能性があります. 細胞分裂とアポトーシスは、エンドソーム (初期およびリサイクル) システムを介したシグナル伝達メカニズムによって媒介されます。 チロシンキナーゼは、自己リン酸化を介して活性化され、細胞分裂および/またはアポトーシスを媒介するさまざまなシグナル伝達メカニズムを引き起こします。 脱リン酸化によるチロシンキナーゼ阻害は、後期エンドソーム - リソソーム経路を介したシグナル伝達につながり、オートファジー分解と腫瘍増殖を増加させます。 TKI は、CML を含む多くのがんの生活の質と期待値を大幅に改善しました。 CML は、9 番染色体と 22 番染色体が転座して「フィラデルフィア」染色体を形成し、その結果、構成的に活性なブレークポイント クラスター領域-アベルソン (BCR-Abl) チロシンキナーゼが発現することを特徴としています。 この発癌性タンパク質は、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、細胞増殖を誘導します。 私たちの研究室では、オートファジーを活性化する TKI を調査し、CML について FDA に承認されているため、新しい適応症に転用することで研究開発の労力とコストを大幅に削減できます。 Abl は神経変性で活性化されます。 ニロチニブの一部は、血液脳関門 (BBB) を通過し、Abl を阻害し、オートファジーによるアミロイドクリアランスを促進し、神経保護と認知および運動行動の改善をもたらします。 これらの薬剤をはるかに低用量で投与したマウス (