Nilotinib en la enfermedad de Huntington (Tasigna HD)

Los investigadores realizaron un ensayo clínico de fase I de etiqueta abierta utilizando dos dosis disponibles comercialmente de Nilotinib (cápsulas de 150 y 300 mg) en pacientes con PDD avanzado y DCL. Estas indicaciones tienen algunas patologías y síntomas clínicos superpuestos y comparten biomarcadores plasmáticos y LCR comunes, que incluyen alfa-sinucleína, Abeta42/40, Tau total y p-Tau. Los investigadores obtuvieron datos preliminares que muestran que Nilotinib cruza la BHE y se detecta en el LCR, lo que sugiere la inhibición de Abl y la participación de objetivos aguas abajo (alfa-sinucleína, Tau y Abeta) en el SNC (farmacodinámica). Nilotinib aumentó los niveles de HVA en LCR como biomarcador posterior del metabolismo de la dopamina. Estos datos brindan la viabilidad de probar Nilotinib en un ensayo clínico de fase Ib para demostrar la seguridad, la tolerabilidad y los cambios en los biomarcadores de la enfermedad en pacientes con HD. El gen Huntingtin proporciona la información genética para una proteína que también se denomina "huntingtin" (Htt). La expansión de las repeticiones del triplete CAG (citosinadenina-guanina) en el gen que codifica la proteína Huntingtina da como resultado una proteína anormal, Htt mutante (mHTT), que conduce gradualmente a la acumulación de proteínas dentro de las neuronas y al daño de las células neuronales. Con base en estudios preclínicos y clínicos, los investigadores plantean la hipótesis de que nilotinib será seguro y tolerable en personas con HD. El nivel de HVA se reduce significativamente en los pacientes en HD en comparación con los controles (22), y los investigadores esperan que Nilotinib aumente los niveles de HVA. El nilotinib también puede afectar el nivel en LCR de las proteínas Huntingtina totales y los marcadores de muerte celular, incluidos NSE y S100B. Los investigadores plantean además la hipótesis de que pueden ver evidencia de cambios en los resultados cognitivos, motores o conductuales que nos ayudarán a construir un mejor programa de desarrollo clínico en el futuro.

Las enfermedades neurodegenerativas, incluida la EH, son un grupo de trastornos genéticos y esporádicos asociados con la muerte neuronal y la disfunción progresiva del sistema nervioso. El cáncer es también un conjunto de enfermedades genéticas relacionadas, en las que las células comienzan a dividirse sin detenerse y se diseminan a los tejidos circundantes. A diferencia de la neurodegeneración, en la que no ocurre regeneración cuando mueren las neuronas postmitóticas dañadas o envejecidas, las células dañadas sobreviven cuando deberían morir en el cáncer, lo que resulta en una división celular mitótica descontrolada para formar tumores. Los tumores cancerosos son malignos cuando se diseminan o invaden los tejidos cercanos por contigüidad celular o metastatizan por transporte sanguíneo y/o humoral. En la neurodegeneración, la propagación de la enfermedad por contigüidad está respaldada por la hipótesis de que las proteínas tóxicas o "similares a priones" se propagan a lo largo de vías neuroanatómicas que conducen a la propagación progresiva de la enfermedad y la muerte celular. En la neurodegeneración, la falla de los mecanismos de control de calidad celular conduce a una degradación inadecuada de proteínas a través del proteasoma o la autofagia, lo que da como resultado la acumulación intracelular de proteínas neurotóxicas. En consecuencia, estas proteínas son secretadas por una neurona presináptica y pueden atravesar la hendidura sináptica y entrar en una neurona postsináptica contigua. Es posible que las proteínas secretadas no penetren en una célula adyacente a través de la sinapsis, pero pueden redirigirse hacia la célula y reciclarse a través del sistema endosomal para fusionarse con vacuolas autofágicas como el autofagosoma o el lisosoma. Microglia, las células inmunitarias residentes en el cerebro también pueden fagocitar y destruir proteínas tóxicas. La acumulación de proteínas neurotóxicas, incluida la alfa-sinucleína (cuerpos de Lewy), las placas de beta-amiloide, los ovillos Tau, la Huntingtina, los priones y el TDP-43 son los principales culpables de la neurodegeneración. Estas proteínas tóxicas desencadenan la muerte celular apoptótica progresiva que conduce a la pérdida de muchas funciones del sistema nervioso central (SNC), incluidas la actividad mental, la cognición, el lenguaje, el movimiento, la motilidad gastrointestinal, el sueño y muchas otras. Los descubrimientos de la propagación de proteínas tóxicas de una célula a otra, que conducen a la progresión de la neurodegeneración, desencadenaron una serie de estudios preclínicos y clínicos para limitar la propagación de proteínas a través de anticuerpos (terapias inmunitarias activas y pasivas) que pueden capturar la proteína y destruirla en el camino a neuronas sanas. Este enfoque está plagado de dificultades, incluido el fracaso para detener el deterioro neurocognitivo y el edema/inflamación cerebral. La manipulación de la autofagia es un enfoque terapéutico novedoso que se centra en la degradación de las proteínas neurotóxicas en el sitio de fabricación para evitar su secreción y propagación. Esta novedosa estrategia conduce a destapar la máquina de desecho de la célula y la degradación de proteínas tóxicas, preservando así la supervivencia neuronal a través de la digestión masiva de proteínas anormales. La preservación de la supervivencia neuronal mantiene el nivel de neurotransmisores que son necesarios para las funciones cognitivas, motoras y otras funciones del SNC, lo que conduce al alivio de los síntomas y a la detención de la neurodegeneración. Dado que las neuronas son células posmitóticas, la autofagia pulsátil puede promover la degradación de proteínas y proporcionar una terapia eficaz que modifique la enfermedad para las enfermedades neurodegenerativas. La autofagia es una espada de doble filo en el cáncer, ya sea que previene la acumulación de proteínas y orgánulos dañados para suprimir los tumores, o promueve los mecanismos de supervivencia celular que conducen al crecimiento y la proliferación de tumores. La leucemia y muchos otros tratamientos contra el cáncer se han visto revolucionados por la manipulación de la autofagia, que conduce a la degradación masiva de moléculas tóxicas o no deseadas. Por ejemplo, en la leucemia, las mutaciones genéticas y el daño en el ADN pueden provocar que se acumulen grandes cantidades de glóbulos blancos anormales (células leucémicas y células blásticas leucémicas) en la sangre y la médula ósea, desplazando a las células sanguíneas normales. La autofagia puede conducir a la degradación de los productos de los genes causantes de cáncer (oncogenes), genes supresores de tumores, ADN dañado y componentes esenciales del citosol, controlando así la división mitótica anormal y limitando el crecimiento tumoral. La autofagia también puede conducir a la autocanibalización a través de la promoción de la muerte celular programada o apoptosis. La activación del supresor tumoral p53 en respuesta al daño del ADN lleva a la célula a detener la proliferación, iniciar la reparación del ADN y promover la supervivencia. Sin embargo, si el p53 no puede resolver el daño del ADN, puede desencadenar la muerte apoptótica. La división celular y la apoptosis están mediadas por mecanismos de señalización a través del sistema endosomal (temprano y de reciclaje). Las tirosina quinasas se activan a través de la autofosforilación, desencadenando varios mecanismos de señalización que median la división celular y/o la apoptosis. La inhibición de la tirosina quinasa a través de la desfosforilación conduce a la señalización a través de la vía endosomal-lisosomal tardía, lo que aumenta la degradación autofágica y el crecimiento tumoral. Los inhibidores de la tirosina quinasa han mejorado significativamente la calidad de vida y la esperanza de vida en muchos tipos de cáncer, incluida la leucemia mieloide crónica. La CML se caracteriza por la translocación de los cromosomas 9 y 22 para formar el cromosoma "Philadelphia" que da como resultado la expresión de una tirosina quinasa de Abelson (BCR-Abl) constitutivamente activa. Esta proteína oncogénica activa vías de señalización intracelular e induce la proliferación celular. Nuestro laboratorio investigó los inhibidores de la tirosina quinasa que activan la autofagia y están aprobados por la FDA para la leucemia mieloide crónica, lo que redujo significativamente los esfuerzos y los costos de investigación y desarrollo al reutilizarlos para nuevas indicaciones. Abl se activa en la neurodegeneración. Una fracción de Nilotinib cruza la barrera hematoencefálica (BBB), inhibe Abl y facilita la eliminación autofágica de amiloide, lo que conduce a la neuroprotección y mejora la cognición y el comportamiento motor. Los ratones tratados con una dosis mucho más baja de estos medicamentos (