Nilotinib bei der Huntington-Krankheit (Tasigna HD)

Die Prüfärzte führten eine offene klinische Phase-I-Studie mit zwei im Handel erhältlichen Nilotinib-Dosen (150- und 300-mg-Kapseln) bei Patienten mit fortgeschrittener PDD und DLB durch. Diese Indikationen weisen einige überlappende Pathologien und klinische Symptome auf und weisen gemeinsame Plasma- und CSF-Biomarker auf, darunter Alpha-Synuclein, Abeta42/40, Gesamt-Tau und p-Tau. Die Prüfärzte erhielten vorläufige Daten, die zeigen, dass Nilotinib die BHS passiert und im Liquor nachgewiesen wird, was auf eine Hemmung von Abl und eine nachgelagerte Zielbindung (Alpha-Synuclein, Tau und Abeta) im ZNS hindeutet (Pharmakodynamik). Nilotinib erhöhte die CSF-HVA-Spiegel als nachgeschalteter Biomarker des Dopaminstoffwechsels. Diese Daten machen es möglich, Nilotinib in einer klinischen Phase-Ib-Studie zu testen, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Veränderungen der Krankheitsbiomarker bei Patienten mit Huntington nachzuweisen. Das Huntingtin-Gen liefert die genetische Information für ein Protein, das auch „Huntingtin“ (Htt) genannt wird. Die Expansion von CAG (Cytosinadenin-Guanin)-Triplett-Wiederholungen im Gen, das für das Huntingtin-Protein kodiert, führt zu einem abnormalen Protein, dem mutierten Htt (mHTT), das allmählich zu einer Proteinakkumulation innerhalb von Neuronen und neuronalen Zellschäden führt. Basierend auf vorklinischen und klinischen Studien gehen die Forscher davon aus, dass Nilotinib bei Personen mit Huntington sicher und verträglich ist. Der HVA-Spiegel ist bei Huntington-Patienten im Vergleich zu Kontrollen signifikant reduziert (22), und die Forscher erwarten, dass Nilotinib die HVA-Spiegel erhöht. Nilotinib kann auch den CSF-Spiegel der gesamten Huntingtin-Proteine ​​und Zelltodmarker, einschließlich NSE und S100B, beeinflussen. Die Prüfärzte gehen weiter davon aus, dass die Prüfärzte Hinweise auf eine Veränderung der kognitiven, motorischen oder verhaltensbezogenen Ergebnisse sehen könnten, die uns helfen werden, ein besseres klinisches Entwicklungsprogramm für die Zukunft aufzubauen.

Neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich der Huntington-Krankheit, sind eine Gruppe von genetischen und sporadischen Störungen, die mit neuronalem Tod und fortschreitender Dysfunktion des Nervensystems einhergehen. Krebs ist auch eine Ansammlung verwandter genetischer Krankheiten, bei denen sich Zellen ohne Unterbrechung zu teilen beginnen und sich in umliegendes Gewebe ausbreiten. Im Gegensatz zur Neurodegeneration, bei der keine Regeneration stattfindet, wenn beschädigte oder alternde postmitotische Neuronen sterben, überleben beschädigte Zellen, wenn sie an Krebs sterben sollten, was zu einer unkontrollierten mitotischen Zellteilung führt, um Tumore zu bilden. Krebstumore sind bösartig, da sie sich durch zelluläre Kontiguität ausbreiten oder in benachbarte Gewebe eindringen oder über Blut und/oder humoralen Transport metastasieren. Bei der Neurodegeneration wird die Ausbreitung von Krankheiten durch Kontiguität durch die Hypothese gestützt, dass sich toxische oder "prionähnliche" Proteine ​​entlang neuroanatomischer Wege ausbreiten, was zu einer fortschreitenden Ausbreitung von Krankheiten und Zelltod führt. Bei der Neurodegeneration führt das Versagen zellulärer Qualitätskontrollmechanismen zu einem unzureichenden Proteinabbau über das Proteasom oder die Autophagie, was zu einer intrazellulären Akkumulation von neurotoxischen Proteinen führt. Folglich werden diese Proteine ​​von einem präsynaptischen Neuron sezerniert und können den synaptischen Spalt durchqueren und in ein angrenzendes postsynaptisches Neuron eintreten. Ausgeschiedene Proteine ​​können möglicherweise nicht über die Synapse in eine benachbarte Zelle eindringen, aber sie können in die Zelle umgeleitet und über das endosomale System recycelt werden, um mit autophagischen Vakuolen wie dem Autophagosom oder dem Lysosom zu verschmelzen. Mikroglia, die im Gehirn ansässigen Immunzellen, können auch toxische Proteine ​​phagozytieren und zerstören. Die Ansammlung von neurotoxischen Proteinen, einschließlich Alpha-Synuclein (Lewy-Körperchen), Beta-Amyloid-Plaques, Tau-Tangles, Huntingtin, Prionen und TDP-43, sind die Hauptschuldigen an der Neurodegeneration. Diese toxischen Proteine ​​lösen einen fortschreitenden apoptotischen Zelltod aus, der zum Verlust vieler Funktionen des Zentralnervensystems (ZNS) führt, darunter Denkvermögen, Kognition, Sprache, Bewegung, gastrointestinale Motilität, Schlaf und viele andere. Die Entdeckungen der toxischen Proteinausbreitung von Zelle zu Zelle, die zum Fortschreiten der Neurodegeneration führten, lösten eine Reihe von vorklinischen und klinischen Studien aus, um die Proteinausbreitung über Antikörper (aktive und passive Immuntherapien) zu begrenzen, die das Protein einfangen und auf dem Weg dorthin zerstören können gesunde Neuronen. Dieser Ansatz ist mit Schwierigkeiten behaftet, einschließlich des Versagens, den neurokognitiven Rückgang und das Ödem/die Entzündung des Gehirns aufzuhalten. Die Manipulation der Autophagie ist ein neuartiger therapeutischer Ansatz, der sich auf den Abbau neurotoxischer Proteine ​​am Herstellungsort konzentriert, um deren Sekretion und Ausbreitung zu verhindern. Diese neuartige Strategie führt dazu, dass die Entsorgungsmaschine der Zelle freigelegt und toxische Proteine ​​abgebaut werden, wodurch das neuronale Überleben durch Massenverdauung abnormaler Proteine ​​erhalten wird. Die Aufrechterhaltung des neuronalen Überlebens hält den Spiegel an Neurotransmittern aufrecht, die für kognitive, motorische und andere ZNS-Funktionen notwendig sind, was zu einer Linderung der Symptome sowie zum Stopp der Neurodegeneration führt. Da Neuronen postmitotische Zellen sind, kann die pulsierende Autophagie den Proteinabbau fördern und eine wirksame krankheitsmodifizierende Therapie für neurodegenerative Erkrankungen darstellen. Autophagie ist bei Krebs ein zweischneidiges Schwert, das entweder die Ansammlung beschädigter Proteine ​​und Organellen verhindert, um Tumore zu unterdrücken, oder die Überlebensmechanismen der Zellen fördert, die zu Tumorwachstum und -proliferation führen. Leukämie und viele andere Krebsbehandlungen wurden durch die Manipulation der Autophagie revolutioniert, die zum Massenabbau unerwünschter oder toxischer Moleküle führt. Beispielsweise können bei Leukämie genetische Mutationen und DNA-Schäden dazu führen, dass sich eine große Anzahl abnormaler weißer Blutkörperchen (Leukämiezellen und leukämische Blastenzellen) im Blut und Knochenmark ansammeln und normale Blutkörperchen verdrängen. Autophagie kann zum Abbau der Produkte von krebserregenden Genen (Onkogenen), Tumorsuppressorgenen, beschädigter DNA und essentiellen Bestandteilen des Zytosols führen, wodurch eine abnormale mitotische Teilung kontrolliert und das Tumorwachstum begrenzt wird. Autophagie kann auch zu Selbstkannibalisierung führen, indem der programmierte Zelltod oder die Apoptose gefördert wird. Die Aktivierung des Tumorsuppressors p53 als Reaktion auf DNA-Schäden führt dazu, dass die Zelle die Proliferation anhält, die DNA-Reparatur initiiert und das Überleben fördert. Wenn der DNA-Schaden jedoch nicht durch p53 behoben werden kann, kann dies den apoptotischen Tod auslösen. Zellteilung und Apoptose werden durch Signalmechanismen über das endosomale (frühe und recycelnde) System vermittelt. Tyrosinkinasen werden über Autophosphorylierung aktiviert und lösen verschiedene Signalmechanismen aus, die die Zellteilung und/oder Apoptose vermitteln. Die Hemmung der Tyrosinkinase durch Dephosphorylierung führt zu einer Signalübertragung über den späten endosomal-lysosomalen Weg, wodurch der autophagische Abbau und das Tumorwachstum verstärkt werden. TKIs haben die Lebensqualität und Lebenserwartung bei vielen Krebsarten, einschließlich CML, erheblich verbessert. CML ist durch die Translokation der Chromosomen 9 und 22 zur Bildung des "Philadelphia"-Chromosoms gekennzeichnet, was zur Expression einer konstitutiv aktiven Breakpoint-Cluster-Region-Abelson (BCR-Abl)-Tyrosinkinase führt. Dieses onkogene Protein aktiviert intrazelluläre Signalwege und induziert die Zellproliferation. Unser Labor untersuchte TKIs, die die Autophagie aktivieren und von der FDA für CML zugelassen sind, wodurch der Forschungs- und Entwicklungsaufwand und die Kosten durch die Umwidmung für neue Indikationen erheblich reduziert wurden. Abl wird bei Neurodegeneration aktiviert. Ein Teil von Nilotinib überwindet die Blut-Hirn-Schranke (BBB), hemmt Abl und erleichtert die autophagische Amyloid-Clearance, was zu Neuroprotektion und verbesserter Kognition und motorischem Verhalten führt. Mäuse, die mit einer viel geringeren Dosis dieser Medikamente behandelt wurden (