Нилотиниб при болезни Гентингтона (Tasigna HD)

Исследователи провели открытое клиническое исследование фазы I с использованием двух имеющихся в продаже доз нилотиниба (капсулы по 150 и 300 мг) у пациентов с поздними стадиями БП и ДТЛ. Эти показания имеют некоторые перекрывающиеся патологии и клинические симптомы и имеют общие биомаркеры плазмы и спинномозговой жидкости, включая альфа-синуклеин, Abeta42/40, общий Tau и p-Tau. Исследователи получили предварительные данные, показывающие, что нилотиниб проникает через ГЭБ и обнаруживается в спинномозговой жидкости, что предполагает ингибирование Abl и последующее взаимодействие с мишенями (альфа-синуклеин, тау и бета) в ЦНС (фармакодинамика). Нилотиниб повышал уровни HVA в спинномозговой жидкости в качестве последующего биомаркера метаболизма дофамина. Эти данные дают возможность протестировать нилотиниб в фазе Ib клинических испытаний, чтобы продемонстрировать безопасность, переносимость и изменения биомаркеров заболевания у пациентов с БХ. Ген Хантингтина обеспечивает генетическую информацию для белка, который также называют «хантингтином» (Htt). Экспансия триплетных повторов CAG (цитозинаденин-гуанин) в гене, кодирующем белок Хантингтина, приводит к образованию аномального белка, мутантного Htt (mHTT), что постепенно приводит к накоплению белка в нейронах и повреждению нейронных клеток. Основываясь на доклинических и клинических исследованиях, исследователи предполагают, что нилотиниб будет безопасным и переносимым у людей с БХ. Уровень ГВК значительно снижен у пациентов с БХ по сравнению с контрольной группой (22), и исследователи ожидают, что нилотиниб повысит уровни ГВК. Нилотиниб также может влиять на уровень общего белка гентингтина и маркеров клеточной гибели в спинномозговой жидкости, включая NSE и S100B. Исследователи также предполагают, что исследователи могут увидеть доказательства изменений в когнитивных, двигательных или поведенческих результатах, которые помогут нам построить лучшую программу клинических исследований в будущем.

Нейродегенеративные заболевания, включая БХ, представляют собой группу генетических и спорадических заболеваний, связанных с гибелью нейронов и прогрессирующей дисфункцией нервной системы. Рак также представляет собой совокупность родственных генетических заболеваний, при которых клетки начинают безостановочно делиться и распространяться в окружающие ткани. В отличие от нейродегенерации, при которой регенерации не происходит, когда умирают поврежденные или стареющие постмитотические нейроны, поврежденные клетки выживают, когда должны умереть при раке, что приводит к неконтролируемому митотическому делению клеток с образованием опухолей. Раковые опухоли являются злокачественными, поскольку они распространяются или проникают в близлежащие ткани за счет клеточной смежности или метастазируют через кровь и/или гуморальный транспорт. При нейродегенерации распространение болезни по смежности подтверждается гипотезой о том, что токсичные или «прионоподобные» белки распространяются по нейроанатомическим путям, что приводит к прогрессирующему распространению болезни и гибели клеток. При нейродегенерации нарушение клеточных механизмов контроля качества приводит к неадекватной деградации белков через протеасомы или аутофагию, что приводит к внутриклеточному накоплению нейротоксичных белков. Следовательно, эти белки секретируются из пресинаптического нейрона и могут пересекать синаптическую щель и проникать в соседний постсинаптический нейрон. Секретируемые белки могут не проникать в соседние клетки через синапс, но они могут быть перенаправлены в клетку и рециркулированы через эндосомальную систему для слияния с аутофагическими вакуолями, такими как аутофагосомы или лизосомы. Микроглия, резидентные иммунные клетки головного мозга, также может фагоцитировать и разрушать токсичные белки. Накопление нейротоксических белков, включая альфа-синуклеин (тельца Леви), бета-амилоидные бляшки, клубки тау, гентингтин, прионы и TDP-43, являются основными виновниками нейродегенерации. Эти токсичные белки вызывают прогрессирующую апоптозную гибель клеток, приводящую к потере многих функций центральной нервной системы (ЦНС), включая мышление, познание, речь, движение, моторику желудочно-кишечного тракта, сон и многие другие. Открытие распространения токсического белка от клетки к клетке, ведущее к прогрессированию нейродегенерации, вызвало серию доклинических и клинических исследований по ограничению распространения белка с помощью антител (активная и пассивная иммунная терапия), которые могут захватывать белок и разрушать его на пути к нейродегенерации. здоровые нейроны. Этот подход чреват трудностями, в том числе неспособностью остановить снижение нейрокогнитивных функций и отек/воспаление головного мозга. Манипуляции с аутофагией — это новый терапевтический подход, направленный на деградацию нейротоксических белков в месте их производства, чтобы предотвратить их секрецию и размножение. Эта новая стратегия приводит к разблокированию клеточной машины по утилизации и деградации токсичных белков, тем самым сохраняя выживание нейронов за счет массового переваривания аномальных белков. Сохранение выживаемости нейронов поддерживает уровень нейротрансмиттеров, необходимых для когнитивных, моторных и других функций ЦНС, что приводит к облегчению симптомов, а также к остановке нейродегенерации. Поскольку нейроны представляют собой постмитотические клетки, пульсирующая аутофагия может способствовать деградации белка и обеспечивать эффективную модифицирующую терапию нейродегенеративных заболеваний. Аутофагия является обоюдоострым мечом при раке, либо предотвращая накопление поврежденных белков и органелл для подавления опухолей, либо стимулируя механизмы выживания клеток, которые приводят к росту и пролиферации опухоли. Лейкемия и многие другие методы лечения рака были революционизированы благодаря манипулированию аутофагией, что приводит к массовой деградации нежелательных или токсичных молекул. Например, при лейкемии генетические мутации и повреждение ДНК могут привести к накоплению большого количества аномальных лейкоцитов (клеток лейкемии и лейкемических бластных клеток) в крови и костном мозге, вытесняя нормальные клетки крови. Аутофагия может привести к деградации продуктов генов, вызывающих рак (онкогенов), генов-супрессоров опухолей, поврежденной ДНК и основных компонентов цитозоля, тем самым контролируя аномальное митотическое деление и ограничивая рост опухоли. Аутофагия также может привести к самоканнибализации за счет запрограммированной гибели клеток или апоптоза. Активация опухолевого супрессора p53 в ответ на повреждение ДНК приводит к тому, что клетка останавливает пролиферацию, инициирует репарацию ДНК и способствует выживанию. Однако, если повреждение ДНК не может быть устранено с помощью p53, это может вызвать апоптотическую смерть. Деление клеток и апоптоз опосредуются сигнальными механизмами через эндосомальную (раннюю и рециклирующую) систему. Тирозинкиназы активируются посредством аутофосфорилирования, запуская различные сигнальные механизмы, которые опосредуют клеточное деление и/или апоптоз. Ингибирование тирозинкиназы посредством дефосфорилирования приводит к передаче сигналов через поздний эндосомально-лизосомальный путь, что увеличивает аутофагическую деградацию и рост опухоли. ИТК значительно улучшили качество жизни и продолжительность жизни при многих видах рака, включая ХМЛ. CML характеризуется транслокацией хромосом 9 и 22 с образованием «филадельфийской» хромосомы, что приводит к экспрессии конститутивно активной тирозинкиназы Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl). Этот онкогенный белок активирует внутриклеточные сигнальные пути и индуцирует пролиферацию клеток. Наша лаборатория исследовала ИТК, которые активируют аутофагию и одобрены FDA для ХМЛ, что значительно сократило усилия и затраты на исследования и разработки за счет переназначения для новых показаний. Abl активируется при нейродегенерации. Фракция нилотиниба проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), ингибирует Abl и способствует аутофагическому клиренсу амилоида, что приводит к нейропротекции и улучшению когнитивных функций и двигательного поведения. Мыши, получавшие гораздо более низкую дозу этих препаратов (