Nilotinib ved Huntingtons sygdom (Tasigna HD)

Efterforskerne udførte et åbent fase I klinisk forsøg med to kommercielt tilgængelige doser af Nilotinib (150 og 300 mg kapsler) hos patienter med fremskreden PDD og DLB. Disse indikationer har nogle overlappende patologier og kliniske symptomer og deler fælles plasma- og CSF-biomarkører, herunder alfa-Synuclein, Abeta42/40, total Tau og p-Tau. Efterforskerne opnåede foreløbige data, der viser, at Nilotinib krydser BBB og detekteres i CSF, hvilket tyder på Abl-hæmning og downstream-målengagement (alfa-Synuclein, Tau og Abeta) i CNS (farmakodynamik). Nilotinib øgede CSF HVA-niveauer som en nedstrøms biomarkør for dopaminmetabolisme. Disse data giver mulighed for at teste Nilotinib i et fase Ib klinisk forsøg for at påvise sikkerhed, tolerabilitet og ændringer i sygdomsbiomarkører hos patienter med HS. Huntingtin-genet giver den genetiske information for et protein, der også kaldes "huntingtin" (Htt). Udvidelse af CAG (cytosinadenin-guanin) triplet-gentagelser i genet, der koder for Huntingtin-proteinet, resulterer i et unormalt protein, mutant Htt (mHTT), som gradvist fører til proteinakkumulering i neuroner og neuronal celleskade. Baseret på prækliniske og kliniske undersøgelser antager efterforskerne, at Nilotinib vil være sikkert og tolerabelt hos personer med HS. Niveauet af HVA er signifikant reduceret hos HS-patienter sammenlignet med kontroller (22), og efterforskerne forventer, at Nilotinib vil øge HVA-niveauerne. Nilotinib kan også påvirke CSF-niveauet af totale Huntingtin-proteiner og celledødsmarkører, inklusive NSE og S100B. Efterforskerne antager yderligere, at efterforskerne kan se tegn på ændringer i kognitive, motoriske eller adfærdsmæssige resultater, som vil hjælpe os med at opbygge et bedre klinisk udviklingsprogram fremadrettet.

Neurodegenerative sygdomme, herunder HS, er en gruppe af genetiske og sporadiske lidelser forbundet med neuronal død og progressiv nervesystemdysfunktion. Kræft er også en samling af beslægtede genetiske sygdomme, hvor celler begynder at dele sig uden at stoppe og spredes til omgivende væv. I modsætning til neurodegeneration, hvor ingen regenerering sker, når beskadigede eller aldrende postmitotiske neuroner dør, overlever beskadigede celler, når de skulle dø i kræft, hvilket resulterer i ukontrolleret mitotisk celledeling for at danne tumorer. Kræfttumorer er ondartede, da de spredes eller invaderer nærliggende væv ved cellulær sammenhæng eller metastaserer via blod og/eller humoral transport. Ved neurodegeneration understøttes spredningen af ​​sygdom ved sammenhæng af hypoteserne om, at toksiske eller "prionlignende" proteiner formerer sig langs neuroanatomiske veje, hvilket fører til progressiv spredning af sygdom og celledød. Ved neurodegeneration fører svigt af cellulære kvalitetskontrolmekanismer til utilstrækkelig proteinnedbrydning via proteasomet eller autofagi, hvilket resulterer i intracellulær akkumulering af neurotoksiske proteiner. Følgelig udskilles disse proteiner fra en præ-synaptisk neuron og kan krydse den synaptiske kløft og komme ind i en sammenhængende post-synaptisk neuron. Udskilte proteiner trænger muligvis ikke ind i en tilstødende celle via synapsen, men de kan omdirigeres ind i cellen og recirkuleres via det endosomale system for at fusionere med autofagiske vakuoler som autofagosomet eller lysosomet. Microglia, de hjerneboende immunceller kan også fagocytere og ødelægge giftige proteiner. Akkumulering af neurotoksiske proteiner, herunder alfa-Synuclein (Lewy-legemer), beta-amyloid plaques, Tau-tangles, Huntingtin, prioner og TDP-43 er store syndere i neurodegeneration. Disse toksiske proteiner udløser progressiv apoptotisk celledød, hvilket fører til tab af mange funktioner i centralnervesystemet (CNS), herunder mentation, kognition, sprog, bevægelse, gastrointestinal motilitet, søvn og mange andre. Opdagelserne af toksisk proteinudbredelse fra celle til celle, der førte til progression af neurodegeneration, udløste en række prækliniske og kliniske undersøgelser for at begrænse proteinudbredelsen via antistoffer (aktive og passive immunterapier), der kan fange proteinet og ødelægge det på vej til sunde neuroner. Denne tilgang er fyldt med vanskeligheder, herunder manglende standsning af neurokognitiv tilbagegang og hjerneødem/betændelse. Manipulation af autofagi er en ny terapeutisk tilgang, der fokuserer på nedbrydning af neurotoksiske proteiner på fremstillingsstedet for at forhindre deres sekretion og udbredelse. Denne nye strategi fører til frigørelse af cellens bortskaffelsesmaskine og nedbrydning af toksiske proteiner, hvilket bevarer neuronal overlevelse via bulkfordøjelse af unormale proteiner. Bevarelse af neuronal overlevelse opretholder niveauet af neurotransmittere, der er nødvendige for kognitive, motoriske og andre CNS-funktioner, hvilket fører til lindring af symptomer samt standsning af neurodegeneration. Da neuroner er post-mitotiske celler, kan pulserende autofagi fremme proteinnedbrydning og give en effektiv sygdomsmodificerende terapi for neurodegenerative sygdomme. Autophagy er et tveægget sværd i cancer, der enten forhindrer akkumulering af beskadigede proteiner og organeller for at undertrykke tumorer, eller fremmer celleoverlevelsesmekanismer, der fører til tumorvækst og -proliferation. Leukæmi og mange andre kræftbehandlinger er blevet revolutioneret ved manipulation af autofagi, som fører til bulk nedbrydning af uønskede eller giftige molekyler. For eksempel ved leukæmi kan genetiske mutationer og DNA-skader føre til, at et stort antal unormale hvide blodlegemer (leukæmiceller og leukæmi-blastceller) akkumuleres i blodet og knoglemarven og fortrænger normale blodceller. Autofagi kan føre til nedbrydning af produkterne af kræftfremkaldende gener (onkogener), tumorsuppressorgener, beskadiget DNA og essentielle komponenter i cytosolen og derved kontrollere unormal mitotisk deling og begrænse tumorvækst. Autofagi kan også føre til selvkannibalisering via fremme af programmeret celledød eller apoptose. Aktivering af tumorsuppressoren p53 som reaktion på DNA-skade fører til, at cellen standser proliferation, starter DNA-reparation og fremmer overlevelse. Men hvis DNA-skaden ikke kan løses af p53, kan den udløse apoptotisk død. Celledeling og apoptose medieres af signaleringsmekanismer via det endosomale (tidlige og recirkulerende) system. Tyrosinkinaser aktiveres via autophosphorylering, hvilket udløser forskellige signalmekanismer, der medierer celledeling og/eller apoptose. Tyrosinkinaseinhibering via de-phosphorylering fører til signalering via den sene endosomale-lysosomale vej, hvilket øger autofagisk nedbrydning og tumorvækst. TKI'er har væsentligt forbedret livskvaliteten og forventningerne i mange kræftformer, herunder CML. CML er karakteriseret ved translokation af kromosom 9 og 22 til dannelse af "Philadelphia" kromosomet, hvilket resulterer i ekspression af en konstitutivt aktiv Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl) tyrosinkinase. Dette onkogene protein aktiverer intracellulære signalveje og inducerer celleproliferation. Vores laboratorium undersøgte TKI'er, der aktiverer autofagi og er FDA-godkendt til CML, hvilket reducerer forsknings- og udviklingsindsatsen og omkostningerne betydeligt ved at genanvende til nye indikationer. Abl aktiveres ved neurodegeneration. En brøkdel af Nilotinib krydser blod-hjerne-barrieren (BBB), hæmmer Abl og letter autofagisk amyloid-clearance, hvilket fører til neurobeskyttelse og forbedret kognition og motorisk adfærd. Mus behandlet med en meget lavere dosis af disse lægemidler (