Nilotinibi Huntingtonin taudissa (Tasigna HD)

Tutkijat suorittivat avoimen vaiheen I kliinisen tutkimuksen, jossa käytettiin kahta kaupallisesti saatavilla olevaa nilotinibin annosta (150 ja 300 mg:n kapselit) potilailla, joilla oli edennyt PDD ja DLB. Näillä indikaatioilla on joitain päällekkäisiä patologioita ja kliinisiä oireita, ja niillä on yhteiset plasman ja CSF:n biomarkkerit, mukaan lukien alfa-synukleiini, Abeta42/40, kokonais-Tau ja p-Tau. Tutkijat saivat alustavat tiedot, jotka osoittavat, että nilotinibi läpäisee BBB:n ja havaitaan aivo-selkäydinnesteessä, mikä viittaa Abl:n estoon ja myöhempään kohteen sitoutumiseen (alfa-synukleiini, Tau ja Abeta) keskushermostossa (farmakodynamiikka). Nilotinibi lisäsi CSF:n HVA-tasoja dopamiiniaineenvaihdunnan alavirran biomarkkerina. Nämä tiedot antavat mahdollisuuden testata nilotinibia vaiheen Ib kliinisessä tutkimuksessa turvallisuuden, siedettävyyden ja taudin biomarkkerien muutosten osoittamiseksi HD-potilailla. Huntingtin-geeni tarjoaa geneettisen tiedon proteiinille, jota kutsutaan myös "huntingtiiniksi" (Htt). CAG (sytosineadeniini-guaniini) kolmoistoistojen laajeneminen Huntingtin-proteiinia koodaavassa geenissä johtaa epänormaaliin proteiiniin, mutantti Htt (mHTT), joka johtaa vähitellen proteiinien kertymiseen hermosoluissa ja hermosolujen vaurioitumiseen. Prekliinisten ja kliinisten tutkimusten perusteella tutkijat olettavat, että nilotinibi on turvallinen ja siedettävä HD-potilailla. HVA-taso on merkittävästi pienempi HD-potilailla verrattuna kontrolleihin (22), ja tutkijat odottavat nilotinibin nostavan HVA-tasoja. Nilotinibi voi myös vaikuttaa Huntingtinin kokonaisproteiinien ja solukuoleman merkkiaineiden, mukaan lukien NSE ja S100B, CSF-tasoon. Tutkijat olettavat lisäksi, että tutkijat saattavat nähdä merkkejä muutoksista kognitiivisissa, motorisissa tai käyttäytymistuloksissa, mikä auttaa meitä rakentamaan paremman kliinisen kehitysohjelman jatkossa.

Neurodegeneratiiviset sairaudet, mukaan lukien HD, ovat ryhmä geneettisiä ja satunnaisia ​​häiriöitä, jotka liittyvät hermosolujen kuolemaan ja etenevään hermoston toimintahäiriöön. Syöpä on myös kokoelma siihen liittyviä geneettisiä sairauksia, joissa solut alkavat jakautua pysähtymättä ja leviävät ympäröiviin kudoksiin. Toisin kuin hermoston rappeutuminen, jossa uusiutumista ei tapahdu vaurioituneiden tai ikääntyneiden postmitoottisten hermosolujen kuollessa, vaurioituneet solut selviävät, kun niiden pitäisi kuolla syöpään, mikä johtaa hallitsemattomaan mitoottiseen solun jakautumiseen kasvainten muodostamiseksi. Syöpäkasvaimet ovat pahanlaatuisia, kun ne leviävät tai tunkeutuvat läheisiin kudoksiin solujen vierekkäisyyden kautta tai metastasoituvat veren ja/tai humoraalisen kuljetuksen välityksellä. Neurodegeneraatiossa taudin leviämistä vierekkäisyyden kautta tukevat hypoteesit, joiden mukaan myrkylliset tai "prionien kaltaiset" proteiinit leviävät neuroanatomisia reittejä pitkin johtaen taudin progressiiviseen leviämiseen ja solukuolemaan. Neurodegeneraatiossa solujen laadunvalvontamekanismien epäonnistuminen johtaa riittämättömään proteiinien hajoamiseen proteasomin tai autofagian kautta, mikä johtaa neurotoksisten proteiinien solunsisäiseen kertymiseen. Tämän seurauksena nämä proteiinit erittyvät presynaptisesta neuronista ja voivat kulkea synaptisen raon läpi ja päästä viereiseen postsynaptiseen neuroniin. Eritetyt proteiinit eivät välttämättä tunkeudu viereiseen soluun synapsin kautta, mutta ne voidaan ohjata uudelleen soluun ja kierrättää endosomaalisen järjestelmän kautta fuusioituakseen autofagisten vakuolien, kuten autofagosomin tai lysosomin, kanssa. Microglia, aivoissa asuvat immuunisolut, voivat myös fagosytoosia ja tuhota myrkyllisiä proteiineja. Neurotoksisten proteiinien, mukaan lukien alfa-synukleiini (Lewy-kappaleet), beeta-amyloidiplakit, Tau-tukokset, Huntingtin, prionit ja TDP-43, kerääntyminen ovat suuria syyllisiä hermosolujen rappeutumiseen. Nämä myrkylliset proteiinit laukaisevat progressiivisen apoptoottisen solukuoleman, mikä johtaa monien keskushermoston (CNS) toimintojen menettämiseen, mukaan lukien mentaation, kognition, kielen, liikkeen, maha-suolikanavan motiliteetti, uni ja monet muut. Löydöt myrkyllisten proteiinien leviämisestä solusta soluun, mikä johti neurodegeneraation etenemiseen, käynnistivät joukon prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia proteiinin lisääntymisen rajoittamiseksi vasta-aineiden kautta (aktiiviset ja passiiviset immuunihoidot), jotka voivat vangita proteiinin ja tuhota sen matkalla terveet neuronit. Tämä lähestymistapa on täynnä vaikeuksia, mukaan lukien kyvyttömyys pysäyttää neurokognitiivinen heikkeneminen ja aivoturvotus/tulehdus. Autofagian manipulointi on uusi terapeuttinen lähestymistapa, joka keskittyy neurotoksisten proteiinien hajoamiseen valmistuspaikalla niiden erittymisen ja lisääntymisen estämiseksi. Tämä uusi strategia johtaa solun hävittämiskoneen tukkeutumiseen ja myrkyllisten proteiinien hajoamiseen, mikä säilyttää hermosolujen eloonjäämisen epänormaalien proteiinien hajoamisen kautta. Hermosolujen eloonjäämisen säilyttäminen ylläpitää kognitiivisten, motoristen ja muiden keskushermoston toimintojen kannalta välttämättömien välittäjäaineiden määrää, mikä johtaa oireiden lievitykseen sekä hermoston rappeutumisen pysäyttämiseen. Koska neuronit ovat postmitoottisia soluja, sykkivä autofagia voi edistää proteiinien hajoamista ja tarjota tehokasta sairautta modifioivaa hoitoa hermostoa rappeutuville sairauksille. Autofagia on kaksiteräinen miekka syövässä, joka joko estää vaurioituneiden proteiinien ja organellien kertymisen kasvainten tukahduttamiseksi tai edistää solujen selviytymismekanismeja, jotka johtavat kasvaimen kasvuun ja lisääntymiseen. Leukemia ja monet muut syövänhoidot ovat mullistaneet autofagian manipuloinnin, mikä johtaa ei-toivottujen tai myrkyllisten molekyylien hajoamiseen. Esimerkiksi leukemiassa geneettiset mutaatiot ja DNA-vauriot voivat johtaa suuren määrän epänormaaleja valkosoluja (leukemiasoluja ja leukeemisia blastisoluja) kerääntymään vereen ja luuytimeen, mikä syrjäyttää normaalit verisolut. Autofagia voi johtaa syöpää aiheuttavien geenien (onkogeenien), kasvainsuppressorigeenien, vaurioituneen DNA:n ja sytosolin olennaisten komponenttien tuotteiden hajoamiseen, mikä säätelee epänormaalia mitoottista jakautumista ja rajoittaa kasvaimen kasvua. Autofagia voi myös johtaa itsensä kannibalisaatioon edistämällä ohjelmoitua solukuolemaa tai apoptoosia. Kasvainsuppressorin p53 aktivointi vasteena DNA-vauriolle saa solun pysäyttämään lisääntymisen, käynnistämään DNA:n korjauksen ja edistämään eloonjäämistä. Jos DNA-vauriota ei kuitenkaan voida ratkaista p53:lla, se voi laukaista apoptoottisen kuoleman. Solujen jakautumista ja apoptoosia välittävät signalointimekanismit endosomaalisen (varhaisen ja kierrättävän) järjestelmän kautta. Tyrosiinikinaasit aktivoituvat autofosforylaation kautta, mikä laukaisee erilaisia ​​signaalimekanismeja, jotka välittävät solun jakautumista ja/tai apoptoosia. Tyrosiinikinaasin esto defosforylaation kautta johtaa signalointiin myöhäisen endosomaalisen lysosomaalisen reitin kautta, mikä lisää autofagista hajoamista ja kasvaimen kasvua. TKI:t ovat parantaneet merkittävästi elämänlaatua ja odotuksia monissa syöpissä, mukaan lukien KML. CML:lle on tunnusomaista kromosomien 9 ja 22 translokaatio "Philadelphia"-kromosomin muodostamiseksi, mikä johtaa konstitutiivisesti aktiivisen Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl) -tyrosiinikinaasin ilmentymiseen. Tämä onkogeeninen proteiini aktivoi solunsisäisiä signalointireittejä ja indusoi solujen lisääntymistä. Laboratoriomme tutki TKI:itä, jotka aktivoivat autofagiaa ja ovat FDA:n hyväksymiä KML:ään, mikä vähentää merkittävästi tutkimus- ja kehityspanostuksia ja kustannuksia uudelleenkäyttöä uusiin indikaatioihin. Abl aktivoituu neurodegeneraatiossa. Osa nilotinibistä ylittää veri-aivoesteen (BBB), estää Abl:n ja helpottaa autofagisen amyloidin puhdistumaa, mikä johtaa hermosolujen suojaukseen sekä kognition ja motorisen käyttäytymisen paranemiseen. Hiiret, joita hoidettiin paljon pienemmillä annoksilla näitä lääkkeitä (