Nilotinib bij de ziekte van Huntington (Tasigna HD)

De onderzoekers voerden een open-label fase I klinische studie uit met twee in de handel verkrijgbare doses Nilotinib (capsules van 150 en 300 mg) bij patiënten met vergevorderde PDD en DLB. Deze indicaties hebben enkele overlappende pathologieën en klinische symptomen en delen gemeenschappelijke plasma- en CSF-biomarkers, waaronder alfa-Synuclein, Abeta42/40, totaal Tau en p-Tau. De onderzoekers verkregen voorlopige gegevens die aantonen dat nilotinib de bloed-hersenbarrière passeert en wordt gedetecteerd in het CSF, wat wijst op Abl-remming en stroomafwaartse doelbetrokkenheid (alfa-synucleïne, tau en abeta) in het CZS (farmacodynamiek). Nilotinib verhoogde CSF HVA-niveaus als een stroomafwaartse biomarker van het dopaminemetabolisme. Deze gegevens maken het mogelijk om Nilotinib te testen in een klinische fase Ib-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en veranderingen in ziektebiomarkers bij patiënten met de ZvH aan te tonen. Het Huntingtine-gen levert de genetische informatie voor een eiwit dat ook wel "huntingtin" (Htt) wordt genoemd. Uitbreiding van CAG (cytosineadenine-guanine) triplet-herhalingen in het gen dat codeert voor het Huntingtine-eiwit resulteert in een abnormaal eiwit, mutant Htt (mHTT), wat geleidelijk leidt tot eiwitophoping in neuronen en neuronale celbeschadiging. Op basis van preklinische en klinische studies veronderstellen de onderzoekers dat nilotinib veilig en verdraagbaar zal zijn bij personen met de ZvH. Het niveau van HVA is significant verlaagd bij ZvH-patiënten in vergelijking met controles (22), en de onderzoekers verwachten dat nilotinib de HVA-niveaus zal verhogen. Nilotinib kan ook de CSF-spiegel van totale Huntingtine-eiwitten en markers voor celdood beïnvloeden, waaronder NSE en S100B. De onderzoekers veronderstellen verder dat de onderzoekers tekenen van verandering in cognitieve, motorische of gedragsresultaten kunnen zien die ons zullen helpen om in de toekomst een beter klinisch ontwikkelingsprogramma op te bouwen.

Neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ZvH, zijn een groep genetische en sporadische aandoeningen die verband houden met neuronale dood en progressieve disfunctie van het zenuwstelsel. Kanker is ook een verzameling verwante genetische ziekten, waarbij cellen zich onophoudelijk beginnen te delen en zich verspreiden naar omliggende weefsels. In tegenstelling tot neurodegeneratie, waarbij geen regeneratie plaatsvindt wanneer beschadigde of verouderende postmitotische neuronen afsterven, overleven beschadigde cellen wanneer ze bij kanker zouden moeten sterven, wat resulteert in ongecontroleerde mitotische celdeling om tumoren te vormen. Kankertumoren zijn kwaadaardig omdat ze nabijgelegen weefsels verspreiden of binnendringen door cellulaire contiguïteit of metastaseren via bloed en/of humoraal transport. Bij neurodegeneratie wordt de verspreiding van ziekten door contiguïteit ondersteund door de hypothesen dat toxische of "prionachtige" eiwitten zich voortplanten langs neuroanatomische routes die leiden tot een progressieve verspreiding van ziekte en celdood. Bij neurodegeneratie leidt het falen van cellulaire kwaliteitscontrolemechanismen tot onvoldoende eiwitafbraak via het proteasoom of autofagie, wat resulteert in intracellulaire accumulatie van neurotoxische eiwitten. Bijgevolg worden deze eiwitten uitgescheiden door een pre-synaptisch neuron en kunnen ze de synaptische spleet doorkruisen en een aangrenzend postsynaptisch neuron binnengaan. Uitgescheiden eiwitten dringen mogelijk niet via de synaps een aangrenzende cel binnen, maar ze kunnen wel naar de cel worden geleid en via het endosomale systeem worden gerecycled om te fuseren met autofagische vacuolen zoals het autofagosoom of het lysosoom. Microglia, de hersenresidente immuuncellen, kunnen ook toxische eiwitten fagocyteren en vernietigen. Accumulatie van neurotoxische eiwitten, waaronder alfa-synucleïne (Lewy-lichaampjes), bèta-amyloïde plaques, Tau-klitten, huntingtine, prionen en TDP-43 zijn belangrijke boosdoeners bij neurodegeneratie. Deze toxische eiwitten veroorzaken progressieve apoptotische celdood, wat leidt tot het verlies van veel functies van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder mentatie, cognitie, taal, beweging, gastro-intestinale motiliteit, slaap en vele andere. De ontdekkingen van de verspreiding van toxische eiwitten van cel naar cel, wat leidde tot progressie van neurodegeneratie, leidde tot een reeks preklinische en klinische onderzoeken om de verspreiding van eiwitten te beperken via antilichamen (actieve en passieve immuuntherapieën) die het eiwit kunnen vangen en vernietigen op weg naar gezonde neuronen. Deze aanpak is beladen met moeilijkheden, waaronder het niet stoppen van neurocognitieve achteruitgang en hersenoedeem/ontsteking. Manipulatie van autofagie is een nieuwe therapeutische benadering die zich richt op de afbraak van neurotoxische eiwitten op de productielocatie om hun uitscheiding en verspreiding te voorkomen. Deze nieuwe strategie leidt tot het ontstoppen van de verwijderingsmachine van de cel en de afbraak van toxische eiwitten, waardoor neuronale overleving wordt behouden via bulkvertering van abnormale eiwitten. Behoud van neuronale overleving handhaaft het niveau van neurotransmitters die nodig zijn voor cognitieve, motorische en andere CZS-functies, wat leidt tot verlichting van symptomen en het stoppen van neurodegeneratie. Aangezien neuronen post-mitotische cellen zijn, kan pulserende autofagie eiwitafbraak bevorderen en een effectieve ziektemodificerende therapie bieden voor neurodegeneratieve ziekten. Autofagie is een tweesnijdend zwaard bij kanker, ofwel het voorkomen van accumulatie van beschadigde eiwitten en organellen om tumoren te onderdrukken, ofwel het bevorderen van celoverlevingsmechanismen die leiden tot tumorgroei en -proliferatie. Leukemie en vele andere kankerbehandelingen hebben een revolutie teweeggebracht door manipulatie van autofagie, wat leidt tot bulkafbraak van ongewenste of toxische moleculen. Bij leukemie kunnen genetische mutaties en DNA-schade er bijvoorbeeld toe leiden dat grote aantallen abnormale witte bloedcellen (leukemiecellen en leukemische blastcellen) zich ophopen in het bloed en het beenmerg, waardoor de normale bloedcellen worden verdrongen. Autofagie kan leiden tot de afbraak van de producten van kankerverwekkende genen (oncogenen), tumorsuppressorgenen, beschadigd DNA en essentiële componenten van het cytosol, waardoor abnormale mitotische deling wordt gecontroleerd en tumorgroei wordt beperkt. Autofagie kan ook leiden tot zelfkannibalisatie door bevordering van geprogrammeerde celdood of apoptose. Activering van de tumoronderdrukker p53 als reactie op DNA-schade leidt ertoe dat de cel proliferatie stopt, DNA-herstel initieert en overleving bevordert. Als de DNA-schade echter niet kan worden opgelost door p53, kan dit apoptotische dood veroorzaken. Celdeling en apoptose worden gemedieerd door signaalmechanismen via het endosomale (vroege en recycling) systeem. Tyrosinekinasen worden geactiveerd via autofosforylering, waardoor verschillende signaleringsmechanismen worden geactiveerd die celdeling en/of apoptose mediëren. Tyrosinekinase-remming via defosforylering leidt tot signalering via de late endosomaal-lysosomale route, waardoor autofagische afbraak en tumorgroei toenemen. TKI's hebben de levenskwaliteit en levensverwachting bij veel kankers, waaronder CML, aanzienlijk verbeterd. CML wordt gekenmerkt door de translocatie van chromosomen 9 en 22 om het "Philadelphia"-chromosoom te vormen, wat resulteert in de expressie van een constitutief actieve Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl) tyrosinekinase. Dit oncogene eiwit activeert intracellulaire signaalroutes en induceert celproliferatie. Ons laboratorium onderzocht TKI's die autofagie activeren en die door de FDA zijn goedgekeurd voor CML, waardoor de onderzoeks- en ontwikkelingsinspanningen en -kosten aanzienlijk worden verminderd door herbestemming voor nieuwe indicaties. Abl wordt geactiveerd bij neurodegeneratie. Een fractie van nilotinib passeert de bloed-hersenbarrière (BBB), remt Abl en vergemakkelijkt autofagische amyloïdklaring, wat leidt tot neuroprotectie en verbeterde cognitie en motorisch gedrag. Muizen behandeld met een veel lagere dosis van deze medicijnen (