Nilotinib Huntington-kórban (Tasigna HD)

A kutatók nyílt elrendezésű, I. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek a Nilotinib két, kereskedelmi forgalomban kapható dózisával (150 és 300 mg-os kapszula) előrehaladott PDD-ben és DLB-ben szenvedő betegeken. Ezek a javallatok bizonyos átfedő patológiákkal és klinikai tünetekkel rendelkeznek, és közös plazma- és CSF-biomarkerekkel rendelkeznek, beleértve az alfa-synucleint, az Abeta42/40-et, a teljes Tau-t és a p-Tau-t. A kutatók előzetes adatokhoz jutottak, amelyek azt mutatják, hogy a nilotinib átjut a BBB-n, és kimutatható a CSF-ben, ami az Abl-gátlásra és a célpontok (alfa-synuclein, Tau és Abeta) lefelé irányuló kapcsolatára utal a központi idegrendszerben (farmakodinamika). A nilotinib növelte a CSF HVA szintjét, mint a dopamin metabolizmus downstream biomarkerejét. Ezek az adatok lehetővé teszik a nilotinib tesztelését egy Ib fázisú klinikai vizsgálatban, hogy igazolják a biztonságot, a tolerálhatóságot és a betegség biomarkereiben bekövetkező változásokat HD-ben szenvedő betegeknél. A Huntingtin gén biztosítja a genetikai információt egy fehérjéhez, amelyet "huntingtinnek" (Htt) is neveznek. A Huntingtin fehérjét kódoló génben a CAG (citozinadenin-guanin) hármas ismétlődések expanziója egy rendellenes fehérjét, a mutáns Htt-t (mHTT) eredményez, amely fokozatosan fehérje felhalmozódásához vezet az idegsejtekben és az idegsejtek károsodásához. A preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján a kutatók azt feltételezik, hogy a nilotinib biztonságos és tolerálható lesz a HD-ben szenvedő betegeknél. A HVA szintje szignifikánsan csökkent HD betegekben a kontrollokhoz képest (22), és a kutatók arra számítanak, hogy a nilotinib növeli a HVA szintet. A nilotinib befolyásolhatja az összes Huntingtin fehérje és sejthalál markerek CSF szintjét is, beleértve az NSE-t és az S100B-t. A kutatók továbbá azt feltételezik, hogy a kutatók a kognitív, motoros vagy viselkedési eredményekben bekövetkezett változásokra utaló jeleket láthatnak, amelyek segítenek egy jobb klinikai fejlesztési program felépítésében.

A neurodegeneratív betegségek, köztük a HD, olyan genetikai és szórványos rendellenességek csoportja, amelyek neuronhalálhoz és progresszív idegrendszeri diszfunkcióhoz kapcsolódnak. A rák egyben rokon genetikai betegségek gyűjteménye is, amelyekben a sejtek megállás nélkül osztódnak, és szétterjednek a környező szövetekben. Ellentétben a neurodegenerációval, amelyben nem történik regeneráció, amikor a sérült vagy öregedő posztmitózisos neuronok elpusztulnak, a sérült sejtek túlélik, amikor rákban el kellene pusztulniuk, ami kontrollálatlan mitotikus sejtosztódást eredményez, és daganatok alakulnak ki. A rákos daganatok rosszindulatúak, mivel sejtösszekötődéssel terjednek vagy behatolnak a közeli szövetekbe, vagy vérrel és/vagy humorális transzporttal áttétet képeznek. A neurodegenerációban a betegségek szomszédság általi terjedését alátámasztják azok a hipotézisek, amelyek szerint a toxikus vagy "prionszerű" fehérjék neuroanatómiai úton terjednek, ami a betegségek progresszív terjedéséhez és sejthalálhoz vezet. A neurodegenerációban a celluláris minőség-ellenőrzési mechanizmusok meghibásodása a proteaszómán vagy az autofágián keresztül nem megfelelő fehérje degradációhoz vezet, ami neurotoxikus fehérjék intracelluláris felhalmozódását eredményezi. Következésképpen ezek a fehérjék egy pre-szinaptikus neuronból választódnak ki, és átjuthatnak a szinaptikus hasadékon, és bejuthatnak egy összefüggő posztszinaptikus neuronba. Előfordulhat, hogy a szekretált fehérjék a szinapszison keresztül nem hatolnak be a szomszédos sejtbe, de visszajuthatnak a sejtbe, és az endoszomális rendszeren keresztül újrahasznosíthatók, hogy egyesüljenek az autofág vakuolákkal, például az autofagoszómával vagy a lizoszómával. A mikroglia, az agyban élő immunsejtek szintén fagocitózhatnak és elpusztíthatják a toxikus fehérjéket. A neurotoxikus fehérjék, köztük az alfa-synuclein (Lewy-testek), a béta-amiloid plakkok, a Tau-gubancok, a Huntingtin, a prionok és a TDP-43 felhalmozódása a neurodegeneráció fő felelősei. Ezek a toxikus fehérjék progresszív apoptotikus sejthalált váltanak ki, ami számos központi idegrendszeri (CNS) funkció elvesztéséhez vezet, beleértve a mentációt, a megismerést, a nyelvet, a mozgást, a gyomor-bélrendszeri motilitást, az alvást és sok mást. A toxikus fehérjék sejtről sejtre terjedésének felfedezései, amelyek a neurodegeneráció előrehaladásához vezettek, egy sor preklinikai és klinikai vizsgálatot indítottak el a fehérjék antitesteken keresztül történő szaporodásának korlátozására (aktív és passzív immunterápia), amelyek képesek befogni a fehérjét, és elpusztítani a fehérje felé vezető úton. egészséges idegsejtek. Ez a megközelítés tele van nehézségekkel, beleértve a neurokognitív hanyatlás és az agyödéma/gyulladás megállításának kudarcát. Az autofágia manipulálása egy új terápiás megközelítés, amely a neurotoxikus fehérjék lebomlására összpontosít a gyártás helyén, annak érdekében, hogy megakadályozzák azok szekrécióját és szaporodását. Ez az új stratégia a sejt ártalmatlanító gépének feloldásához és a toxikus fehérjék lebomlásához vezet, így megőrzi a neuronok túlélését az abnormális fehérjék tömeges emésztésével. A neuronális túlélés megőrzése fenntartja a kognitív, motoros és egyéb központi idegrendszeri funkciókhoz szükséges neurotranszmitterek szintjét, ami a tünetek enyhítéséhez, valamint a neurodegeneráció megállításához vezet. Mivel a neuronok posztmitotikus sejtek, a pulzáló autofágia elősegítheti a fehérje lebomlását, és hatékony betegségmódosító terápiát biztosíthat a neurodegeneratív betegségek számára. Az autofágia egy kétélű kard a rákban, amely vagy megakadályozza a sérült fehérjék és organellumok felhalmozódását a daganatok elnyomása érdekében, vagy elősegíti a sejttúlélési mechanizmusokat, amelyek a daganat növekedéséhez és proliferációjához vezetnek. A leukémiát és sok más rákkezelést forradalmasították az autofágia manipulálása, amely a nem kívánt vagy mérgező molekulák tömeges lebomlásához vezet. Például leukémia esetén a genetikai mutációk és a DNS-károsodás nagyszámú rendellenes fehérvérsejt (leukémiás sejtek és leukémiás blastsejtek) felhalmozódásához vezethet a vérben és a csontvelőben, kiszorítva a normális vérsejteket. Az autofágia a rákot okozó gének (onkogének), a tumorszuppresszor gének termékeinek, a sérült DNS-nek és a citoszol lényeges komponenseinek lebomlásához vezethet, ezáltal szabályozva a kóros mitotikus osztódást és korlátozva a tumor növekedését. Az autofágia önkannibalizációhoz is vezethet a programozott sejthalál vagy apoptózis elősegítése révén. A p53 tumorszuppresszor aktiválása a DNS-károsodás hatására a sejt leállítja a proliferációt, elindítja a DNS-javítást és elősegíti a túlélést. Ha azonban a DNS-károsodást a p53 nem tudja feloldani, az apoptotikus halált válthat ki. A sejtosztódást és az apoptózist jelátviteli mechanizmusok közvetítik az endoszomális (korai és újrahasznosító) rendszeren keresztül. A tirozin kinázok autofoszforiláción keresztül aktiválódnak, különböző jelátviteli mechanizmusokat indítva el, amelyek sejtosztódást és/vagy apoptózist közvetítenek. A tirozin-kináz gátlása a defoszforiláción keresztül a késői endoszómális-lizoszómális útvonalon keresztül jelátvitelhez vezet, ezáltal fokozza az autofág degradációt és a tumor növekedését. A TKI-k jelentősen javították az életminőséget és a várható élettartamot számos rák esetében, beleértve a CML-t is. A CML-re a 9-es és 22-es kromoszómák transzlokációja a „Philadelphia” kromoszóma kialakítására jellemző, ami egy konstitutívan aktív Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl) tirozin kináz expresszióját eredményezi. Ez az onkogén fehérje aktiválja az intracelluláris jelátviteli utakat, és sejtproliferációt indukál. Laboratóriumunk olyan TKI-ket vizsgált, amelyek aktiválják az autofágiát, és az FDA által jóváhagyott CML-re, így jelentősen csökkentve a kutatási és fejlesztési erőfeszítéseket és a költségeket az új indikációkra történő újrahasznosítás révén. Az Abl neurodegenerációban aktiválódik. A nilotinib egy része átjut a vér-agy-gáton (BBB), gátolja az Abl-t és elősegíti az autofágiás amiloid clearance-ét, ami neuroprotekcióhoz, valamint jobb kognitív és motoros viselkedéshez vezet. Azok az egerek, amelyeket sokkal kisebb adaggal kezeltek ezekkel a gyógyszerekkel (