Nilotinib nella malattia di Huntington (Tasigna HD)

I ricercatori hanno condotto uno studio clinico di fase I in aperto utilizzando due dosi di nilotinib disponibili in commercio (capsule da 150 e 300 mg) in pazienti con PDD e DLB avanzati. Queste indicazioni hanno alcune patologie e sintomi clinici sovrapposti e condividono biomarcatori plasmatici e CSF comuni, tra cui alfa-sinucleina, Abeta42/40, Tau totale e p-Tau. I ricercatori hanno ottenuto dati preliminari che mostrano che nilotinib attraversa il BBB e viene rilevato nel CSF, suggerendo l'inibizione di Abl e l'impegno del bersaglio a valle (alfa-sinucleina, Tau e Abeta) nel sistema nervoso centrale (farmacodinamica). Nilotinib ha aumentato i livelli di HVA nel liquido cerebrospinale come biomarcatore a valle del metabolismo della dopamina. Questi dati forniscono la fattibilità per testare Nilotinib in uno studio clinico di fase Ib per dimostrare sicurezza, tollerabilità e cambiamenti nei biomarcatori della malattia nei pazienti con MH. Il gene Huntingtin fornisce l'informazione genetica per una proteina chiamata anche "huntingtina" (Htt). L'espansione della tripletta CAG (citosineadenina-guanina) si ripete nel gene che codifica per la proteina Huntingtina e produce una proteina anormale, Htt mutante (mHTT), che porta gradualmente all'accumulo di proteine ​​all'interno dei neuroni e al danno delle cellule neuronali. Sulla base di studi preclinici e clinici, i ricercatori ipotizzano che il nilotinib sarà sicuro e tollerabile nei soggetti con MH. Il livello di HVA è significativamente ridotto nei pazienti con MH rispetto ai controlli (22) e gli investigatori si aspettano che Nilotinib aumenti i livelli di HVA. Nilotinib può anche influenzare il livello CSF ​​delle proteine ​​totali di Huntingtin e dei marcatori di morte cellulare, inclusi NSE e S100B. Gli investigatori ipotizzano inoltre che gli investigatori possano vedere prove di cambiamento nei risultati cognitivi, motori o comportamentali che ci aiuteranno a costruire un programma di sviluppo clinico migliore in futuro.

Le malattie neurodegenerative, inclusa la MH, sono un gruppo di malattie genetiche e sporadiche associate alla morte neuronale e alla progressiva disfunzione del sistema nervoso. Il cancro è anche un insieme di malattie genetiche correlate, in cui le cellule iniziano a dividersi senza fermarsi e a diffondersi nei tessuti circostanti. A differenza della neurodegenerazione, in cui non avviene alcuna rigenerazione quando i neuroni postmitotici danneggiati o invecchiati muoiono, le cellule danneggiate sopravvivono quando dovrebbero morire di cancro, con conseguente divisione cellulare mitotica incontrollata per formare tumori. I tumori cancerosi sono maligni poiché si diffondono o invadono i tessuti vicini per contiguità cellulare o metastatizzano attraverso il sangue e/o il trasporto umorale. Nella neurodegenerazione, la diffusione della malattia per contiguità è supportata dall'ipotesi che le proteine ​​tossiche o "simili al prione" si propaghino lungo percorsi neuroanatomici portando alla progressiva diffusione della malattia e alla morte cellulare. Nella neurodegenerazione, il fallimento dei meccanismi di controllo della qualità cellulare porta a un'inadeguata degradazione proteica attraverso il proteasoma o l'autofagia, con conseguente accumulo intracellulare di proteine ​​neurotossiche. Di conseguenza, queste proteine ​​sono secrete da un neurone presinaptico e possono attraversare la fessura sinaptica ed entrare in un neurone postsinaptico contiguo. Le proteine ​​​​secrete non possono penetrare in una cellula adiacente attraverso la sinapsi, ma possono essere reindirizzate nella cellula e riciclate attraverso il sistema endosomiale per fondersi con vacuoli autofagici come l'autofagosoma o il lisosoma. La microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello, possono anche fagocitare e distruggere le proteine ​​tossiche. L'accumulo di proteine ​​neurotossiche, tra cui l'alfa-sinucleina (corpi di Lewy), le placche di beta-amiloide, i grovigli di Tau, l'huntingtina, i prioni e il TDP-43 sono i principali colpevoli della neurodegenerazione. Queste proteine ​​tossiche innescano la morte cellulare per apoptosi progressiva che porta alla perdita di molte funzioni del sistema nervoso centrale (SNC), tra cui la mente, la cognizione, il linguaggio, il movimento, la motilità gastrointestinale, il sonno e molte altre. Le scoperte sulla propagazione delle proteine ​​tossiche da cellula a cellula, che porta alla progressione della neurodegenerazione, hanno innescato una serie di studi preclinici e clinici per limitare la propagazione delle proteine ​​attraverso anticorpi (terapie immunitarie attive e passive) che possono catturare la proteina e distruggerla lungo il percorso verso neuroni sani. Questo approccio è irto di difficoltà, tra cui l'incapacità di arrestare il declino neurocognitivo e l'edema/infiammazione cerebrale. La manipolazione dell'autofagia è un nuovo approccio terapeutico che si concentra sulla degradazione delle proteine ​​neurotossiche nel sito di produzione al fine di prevenirne la secrezione e la propagazione. Questa nuova strategia porta a sbloccare la macchina di smaltimento delle cellule e la degradazione delle proteine ​​tossiche, preservando così la sopravvivenza neuronale attraverso la digestione di massa delle proteine ​​anormali. La conservazione della sopravvivenza neuronale mantiene il livello di neurotrasmettitori necessari per le funzioni cognitive, motorie e altre funzioni del SNC, portando all'attenuazione dei sintomi e all'arresto della neurodegenerazione. Poiché i neuroni sono cellule post-mitotiche, l'autofagia pulsatile può promuovere la degradazione delle proteine ​​e fornire un'efficace terapia modificante la malattia per le malattie neurodegenerative. L'autofagia è un'arma a doppio taglio nel cancro, sia prevenendo l'accumulo di proteine ​​​​e organelli danneggiati per sopprimere i tumori, sia promuovendo meccanismi di sopravvivenza cellulare che portano alla crescita e alla proliferazione del tumore. La leucemia e molti altri trattamenti contro il cancro sono stati rivoluzionati dalla manipolazione dell'autofagia, che porta alla degradazione di massa di molecole indesiderate o tossiche. Ad esempio, nella leucemia, le mutazioni genetiche e il danno al DNA possono portare all'accumulo di un gran numero di globuli bianchi anormali (cellule leucemiche e blasti leucemici) nel sangue e nel midollo osseo, spiazzando le normali cellule del sangue. L'autofagia può portare alla degradazione dei prodotti di geni cancerogeni (oncogeni), geni oncosoppressori, DNA danneggiato e componenti essenziali del citosol, controllando così la divisione mitotica anomala e limitando la crescita tumorale. L'autofagia può anche portare all'autocannibalizzazione attraverso la promozione della morte cellulare programmata o dell'apoptosi. L'attivazione del soppressore tumorale p53 in risposta al danno al DNA porta la cellula ad arrestare la proliferazione, avviare la riparazione del DNA e promuovere la sopravvivenza. Tuttavia, se il danno al DNA non può essere risolto da p53, può innescare la morte per apoptosi. La divisione cellulare e l'apoptosi sono mediate da meccanismi di segnalazione attraverso il sistema endosomiale (precoce e di riciclo). Le tirosina chinasi vengono attivate tramite autofosforilazione, innescando vari meccanismi di segnalazione che mediano la divisione cellulare e/o l'apoptosi. L'inibizione della tirosina chinasi tramite la defosforilazione porta alla segnalazione attraverso la via endosomiale-lisosomiale tardiva, aumentando così la degradazione autofagica e la crescita del tumore. I TKI hanno migliorato significativamente la qualità della vita e le aspettative in molti tipi di cancro, inclusa la LMC. La LMC è caratterizzata dalla traslocazione dei cromosomi 9 e 22 per formare il cromosoma "Philadelphia" risultante nell'espressione di una tirosin chinasi di Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-Abl) costitutivamente attiva. Questa proteina oncogenica attiva le vie di segnalazione intracellulare e induce la proliferazione cellulare. Il nostro laboratorio ha studiato i TKI che attivano l'autofagia e sono approvati dalla FDA per la LMC, riducendo così in modo significativo gli sforzi e i costi di ricerca e sviluppo riproponendoli per nuove indicazioni. Abl è attivato nella neurodegenerazione. Una frazione di nilotinib attraversa la barriera emato-encefalica (BBB), inibisce Abl e facilita la clearance dell'amiloide autofagica, portando alla neuroprotezione e al miglioramento della cognizione e del comportamento motorio. Topi trattati con una dose molto più bassa di questi farmaci (