골수이형성증후군 환자에서 벰센티닙의 효능 및 안전성 평가
2021년 12월 20일 업데이트: GWT-TUD GmbH
표준 치료에 실패한 골수이형성 증후군 환자를 대상으로 벰센티닙의 효능 및 안전성을 평가하는 2상 연구
이것은 오픈 라벨, 단일군 다기관, 제2상 연구입니다.
1차 목표는 1차 저메틸화제(HMA) 치료에 실패하거나 불응성인 AML 및 MDS 환자의 치료를 위한 AXL 수용체 티로신 키나아제의 고도로 선택적 억제제인 벰센티닙(BGB324)의 효능을 평가하는 것입니다.
또한 안전성, 질병 진행, 치료 실패를 평가할 것입니다.
총 43명의 환자가 시험에 포함될 예정입니다.
연구 개요
상세 설명
MDS 또는 AML 환자의 새로운 치료 옵션이 시급히 필요합니다. 치료법은 지난 수십 년 동안 크게 변하지 않았으며 특히 동종이계 줄기 세포 이식이 불가능하고 저메틸화제를 사용한 1차 치료에 실패한 노인 환자의 경우 생존율이 여전히 낮습니다.
Tyro3, Axl, Mer(TAM) 수용체 계열의 구성원인 Axl은 백혈병 세포의 증식과 생존을 매개하며 세포 증식 억제 치료 시 상향 조절됩니다.
또한 백혈병 세포는 골수 간질 세포에서 Axl 리간드 성장 정지 특이 유전자 6(Gas6)의 발현을 유도하여 성장 및 치료 저항성을 더욱 증폭시킵니다.
소분자 Axl 억제제 bemcentinib에 의한 Axl 신호 전달의 선택적 억제는 시험관 내 및 마우스 모델에서 백혈병 증식을 차단했습니다.
R428(bemcentinib)에 의한 Gas6/Axl 신호 축의 차단은 환자 유래 1차 물질을 사용하는 체외 간질 의존적 공동 배양 설정에서 MDS 성장을 상당히 손상시키는 것으로 나타났습니다.
이러한 효과는 특히 CD34+ MDS 줄기 세포 구획에서 관찰되었습니다.
이 줄기 세포 구획의 지속성은 MDS에서 약물 내성 및/또는 드라이브 질병 진행의 기초가 될 것으로 예상됩니다.
따라서 Axl은 고위험 MDS 및 AML에서 잠재적인 새로운 표적을 나타냅니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
45
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Amsterdam, 네덜란드, 1081 HV
- VU University Medical Center
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Dresden, 독일, 01307
- Universitätsklinikum Dresden
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Dusseldorf, 독일
- Marien Hospital GmbH
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Leipzig, 독일, 04103
- Universitätsklinikum Leipzig
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Munich, 독일
- Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar
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Nice, 프랑스, 06200
- Hôpital Archet 1 Service d'Hématologie Clinique
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Nantes Cedex 1
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Nantes, Nantes Cedex 1, 프랑스, 44093
- CHU Hôtel Dieu Service d'Hématologie Clinique
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Paris 7
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Paris, Paris 7, 프랑스, 75010
- Service d'Hématologie Séniors
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
14년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 서명된 서면 동의서
- 1차 검진 시 만 18세 이상의 남녀
- 연구 방문 일정 및 기타 프로토콜 요구 사항을 준수할 수 있어야 합니다.
- WHO 2016 분류에 따른 AML 또는 MDS의 초기 진단
- 적어도 하나의 혈구 감소증(ANC < 1800/μL 또는 혈소판 수 < 100,000/μL 또는 헤모글로빈 < 10 g/dL)
- 지난 2년 동안 최소 6회(아자시티딘) 또는 4회(데시타빈) 4주 치료 주기를 시행한 후 완전 또는 부분 반응 또는 혈액학적 개선 달성 실패 또는 최소 6년 후에 관찰된 초기 완전 또는 부분 반응 또는 혈액학적 개선 후 재발( 아자시티딘) 또는 지난 2년 동안 시행된 4주(데시타빈) 4주 치료 주기 또는 지난 2년 동안 HMA 치료에 대한 내약성
- 동종 줄기 세포 이식에 적합하지 않음
- 중앙 형태에서 ≥ 5% 골수 모세포
- 최소 4주 동안 AML/MDS에 대한 다른 모든 치료 중단 G-CSF 및 에리스로포이에틴은 - 임상적으로 지시된 바에 따라 연구 전과 연구 중에 허용됩니다.
- 0-2의 ECOG 수행 상태
- 이전 2개월 동안의 혈구 수 및 수혈 사건의 가용성
제외 기준:
- MDS 또는 AML에 대한 사전 집중 화학 요법
- Bemcentinib의 첫 번째 투여량을 투여하기 전 14일 이내의 방사선 요법 또는 화학 요법(수산화요소 제외)
- 다음 심장 상태의 병력:
- NYHA에 따른 > Class II 중증도의 울혈성 심부전(정상 수준 미만의 활동에서 증상이 있는 것으로 정의됨)
- 첫 투여 전 3개월 이내에 심근경색을 포함한 허혈성 심장 사건
- 불안정 협심증, 조절되지 않는 고혈압(즉, 수축기혈압>140mmHg 이상 또는 이완기혈압>90mmHg 이상) 또는 질병관리 소홀로 동의서 제공 후 6주 이내에 약물 변경이 필요한 경우
- 지속적인 서맥(≤ 60BPM), 좌각차단, 심박조율기 또는 심실성 부정맥의 병력 또는 존재. (참고: 내과적 치료가 필요한 상심실성 부정맥이 있으나 심실 박동수는 정상인 환자 대상)
- 긴 QTc 증후군의 가족력; 긴 QTc 증후군 또는 최소 등급 3의 이전 약물 유발 QTc 연장(기준선에서 QTc > 450ms)의 개인 병력
- 심초음파 또는 MUGA(Multi Gated Acquisition Scan)에서 비정상적인 좌심실 박출률(치료 기관에서 해당 연령의 환자에 대한 정상 하한 미만 또는 < 45% 중 더 낮은 값)
- 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 5번의 반감기 또는 2주 전에 중단할 수 없는 Torsades de Pointes를 유발하는 것으로 알려진 모든 제제를 사용한 현재 치료. 관련 약물 목록은 부록 XI를 참조하십시오.
- 프리데리시아 보정 > 450ms에 따라 측정 가능한 QTc 간격으로 12리드 ECG 스크리닝
- 전신 치료가 필요한 지속적인 감염. 예방적 항균제를 복용 중이거나 항균제 투여 시작 후 48시간 동안 발열이 없는 환자는 자격이 있습니다.
- 혈청 빌리루빈이 정상 범위 상한치(ULN)의 ≥ 1.5배 또는 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) ≥ ULN의 2.5배(또는 AST 또는 ALT에 대한 ULN의 ≥ 5배)로 입증되는 부적절한 간 기능 백혈병에 의한 간 침범의 존재)
- 경구 약물을 견딜 수 없음
- 체강 질병 또는 크론병과 같은 약물 흡수에 영향을 미치는 기존 위장 질환
- 알려진 유당불내증, 선천성 유당분해효소 결핍증, 갈락토오스혈증, 포도당-갈락토오스 흡수장애
- 다음 중 하나로 치료: 히스타민 수용체 2 억제제, 양성자 펌프 억제제 또는 - BGB234 투여 후 3일 이내 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 내 제산제
- Bemcentinib을 시작하기 최대 1주일 전에 중단할 수 없는 40mg 이상의 프레드니솔론(또는 동등한 용량의 전신 코르티코스테로이드)을 사용한 치료
- 주로 CYP3A4에 의해 대사되고 치료 지수가 좁은 약물 치료(약물의 예는 부록 X15.10.2에 있음)
- 약물 흡수를 방해할 이전 장 절제술
- Cockcroft-Gault 공식에 의해 결정된 크레아티닌 제거율 < 30 mL/min으로 입증된 신장 기능 장애
- 해결되지 않은 CTCAE > 탈모증을 제외한 이전 항암 요법의 2등급 독성(안정적 독성 제외)
- 환자가 연구에 참여하는 것을 바람직하지 않게 만들거나 프로토콜 준수를 위태롭게 할 수 있는 중증 또는 제어되지 않는 전신 상태(예: 중증 간 장애) 또는 현재 불안정하거나 보상되지 않는 호흡 또는 심장 상태의 모든 증거
- CNS 백혈병을 포함하여 알려진 활동성, 조절되지 않는 중추신경계(CNS) 질환
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 또는 C형 간염 바이러스로 알려진 활동성 감염 - 이 연구에 참여하기 위해 바이러스 감염에 대한 스크리닝이 필요하지 않음
- 벰센티닙 시작 전 28일 이내의 대수술 - 피부 생검 및 중심 정맥 접근 장치 삽입 절차 제외
- 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임(경구, 질내, 경피), 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 단독 호르몬 피임(경구, 주사 가능, 이식형)을 포함하여 엄격하고 매우 효과적인 피임 요구 사항을 따르기를 꺼리는 환자 ), 자궁 내 장치(IUD), 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS), 양측 난관 폐색2, 정관 절제술을 받은 파트너, 금욕, 외과적 불임))) 시작 전과 연구 전반에 걸쳐. 스크리닝 시 및 치료 시작 전 3일 이내에 음성 소변 ß-HCG 임신 검사를 받지 않은 가임 여성 환자
- 수유 중인 여성 환자
- 다른 연구에서 제외 기간 또는 다른 임상 연구에 동시 참여(비개입적 연구/등록 제외)
- 과학적 이유, 순응성 또는 피험자의 안전을 이유로 참여를 배제한 조사자의 의견 기준
- 연구 사이트와의 긴밀한 제휴; 예를 들어 연구자의 가까운 친척, 부양가족(예: 조사 현장의 직원 또는 학생)
- 대상은 GWT-TUD GmbH 또는 참여 스터디 그룹의 직원입니다.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 벰센티닙
벰센티닙은 중간에 무치료 기간 없이 총 최소 4주기 동안 위에 언급된 용량으로 경구(절식) 자가 투여됩니다. 반응하는 환자(European LeukaemiaNet 및 International MDS working Group(2006) 기준에 따름)는 28일 주기마다 100mg 캡슐 2개 x 1개의 일일 유지 용량(최대 9주기)에 따라 최대 5주기를 추가로 받을 수 있습니다. 전체적으로). |
벰센티닙은 위에서 언급한 용량으로 하루 총 4주기 이상 경구로(금식) 자가 투여됩니다. 반응을 보이는 환자(최소 안정적인 질병으로 정의됨)는 28일 주기마다 100mg 캡슐 2개 x 1개의 일일 유지 용량(총 9주기까지)에 따라 최대 5주기를 추가로 받을 자격이 있습니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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저메틸화제 치료에 실패하거나 불응성인 AML 및 MDS 환자의 치료를 위한 벰센티닙의 효능 평가
기간: 17주
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전체 혈액학적 반응률
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17주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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질병 진행
기간: 최대 9개월
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골수 모세포의 증가로 측정되는 질병 진행
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최대 9개월
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치료 실패
기간: 최대 9개월
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치료 실패까지의 시간
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최대 9개월
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NCI CTCAE 5.0으로 측정한 독성
기간: 최대 9개월
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NCI CTCAE 5.0으로 측정한 독성
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최대 9개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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면역 표현형
기간: 최대 9개월
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MDS 및 AML 샘플의 흐름 기반 면역표현형 분석을 통한 잠재적 바이오마커의 역할 평가
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최대 9개월
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Axl/Gas6의 바이오마커 분석
기간: 최대 9개월
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pAxl 분석, 유전자 발현 및 Axl 면역조직화학
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최대 9개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Uwe Platzbecker, Prof., Universitätsklinikum Leipzig
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2018년 12월 20일
기본 완료 (실제)
2020년 7월 13일
연구 완료 (실제)
2021년 6월 8일
연구 등록 날짜
최초 제출
2019년 1월 2일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2019년 1월 28일
처음 게시됨 (실제)
2019년 1월 31일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2021년 12월 21일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2021년 12월 20일
마지막으로 확인됨
2021년 12월 1일
추가 정보
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