Ocena skuteczności i bezpieczeństwa bemcentynibu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana pisemna świadoma zgoda
• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat podczas pierwszego badania przesiewowego
• Musi być w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu
• Wstępne rozpoznanie AML lub MDS zgodnie z klasyfikacją WHO 2016
• Co najmniej jedna cytopenia (ANC < 1800/μl lub liczba płytek krwi < 100 000/μl lub hemoglobina < 10 g/dl)
• Nieosiągnięcie całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub poprawy hematologicznej po co najmniej sześciu (azacytydyna) lub czterech (decytabina) 4-tygodniowych cyklach leczenia podawanych w ciągu ostatnich dwóch lat LUB Nawrót po początkowej całkowitej lub częściowej odpowiedzi lub poprawie hematologicznej obserwowanej po co najmniej sześciu ( azacytydyna) lub cztery (decytabina) 4-tygodniowe cykle leczenia podane w ciągu ostatnich dwóch lat LUB nietolerancja leczenia HMA w ciągu ostatnich dwóch lat
• Nie kwalifikuje się do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
• ≥ 5% blastów w szpiku kostnym w centralnej morfologii
• Wyłączenie wszystkich innych metod leczenia AML/MDS przez co najmniej cztery tygodnie; G-CSF i erytropoetyna są - dozwolone przed iw trakcie badania, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• Stan wydajności ECOG 0-2
• Dostępność morfologii krwi i transfuzji z ostatnich 2 miesięcy

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza intensywna chemioterapia z powodu MDS lub AML
• Radioterapia lub chemioterapia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki bemcentynibu (innej niż hydroksymocznik)
• Historia następujących chorób serca:
• Zastoinowa niewydolność serca o stopniu ciężkości > II klasy według NYHA (zdefiniowana jako objawowa przy mniejszym niż zwykle poziomie aktywności)
• Zdarzenia niedokrwienne serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki
• Niekontrolowana choroba serca, w tym niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane nadciśnienie (tj. utrzymujące się ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg) lub konieczność zmiany leku w ciągu 6 tygodni od wyrażenia zgody z powodu braku kontroli choroby
• Przebyta lub obecna utrzymująca się bradykardia (≤ 60 uderzeń na minutę), blok lewej odnogi pęczka Hisa, rozrusznik serca lub arytmia komorowa. (Uwaga: kwalifikują się pacjenci z nadkomorowymi zaburzeniami rytmu wymagającymi leczenia, ale z prawidłową częstością komór)
• Wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego QTc; zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie lub wcześniejsze polekowe wydłużenie odstępu QTc co najmniej 3. stopnia (QTc > 450 ms na początku badania)
• Nieprawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym lub Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (mniej niż dolna granica normy dla pacjenta w tym wieku w placówce leczącej lub < 45%, w zależności od tego, która wartość jest niższa)
• Bieżące leczenie jakimkolwiek środkiem, o którym wiadomo, że powoduje Torsades de Pointes, którego nie można przerwać co najmniej pięć okresów półtrwania lub dwa tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku. Lista odpowiednich leków znajduje się w Załączniku XI
• Screening 12-odprowadzeniowego EKG z mierzalnym odstępem QTc wg poprawki Fridericia > 450 ms
• Trwająca infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci, którzy przyjmują profilaktycznie środki przeciwdrobnoustrojowe lub którzy nie mają gorączki przez 48 godzin po rozpoczęciu leczenia przeciwdrobnoustrojowego, kwalifikują się
• Niewłaściwa czynność wątroby, na co wskazuje stężenie bilirubiny w surowicy ≥ 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ≥ 2,5-krotność GGN (lub ≥ 5-krotność GGN dla AspAT lub AlAT w obecność zajęcia wątroby przez białaczkę)
• Nietolerancja leków doustnych
• Istniejąca choroba żołądkowo-jelitowa wpływająca na wchłanianie leku, taka jak celiakia lub choroba Leśniowskiego-Crohna
• Znana nietolerancja laktozy, wrodzony niedobór laktazy, galaktozemia, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy
• Leczenie dowolnym z następujących leków: inhibitorami receptora histaminowego 2, inhibitorami pompy protonowej lub - lekami zobojętniającymi sok żołądkowy w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania od podania BGB234, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Leczenie prednizolonem w dawce większej niż 40 mg (lub równoważną dawką ogólnoustrojowego kortykosteroidu), którego nie można przerwać do jednego tygodnia przed rozpoczęciem leczenia bemcentynibem
• Leczenie lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny (przykłady leków znajdują się w załączniku X15.10.2)
• Wcześniejsza resekcja jelita, która zakłócałaby wchłanianie leku
• Zaburzenia czynności nerek, na co wskazuje klirens kreatyniny < 30 ml/min określony wzorem Cockcrofta-Gaulta
• Nierozstrzygnięta toksyczność CTCAE > 2. stopnia (inna niż toksyczność stabilna) po wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej z wyłączeniem łysienia
• Wszelkie dowody na ciężkie lub niekontrolowane stany ogólnoustrojowe (np. ciężkie zaburzenia czynności wątroby) lub obecne niestabilne lub niewyrównane choroby układu oddechowego lub serca, które sprawiają, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany lub mogą zagrażać przestrzeganiu protokołu
• Znana czynna, niekontrolowana choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym białaczka OUN
• Znana aktywna infekcja ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub C – badanie przesiewowe w kierunku infekcji wirusowych nie jest wymagane do włączenia do tego badania
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia bemcentynibem – z wyłączeniem biopsji skóry i procedur wprowadzania urządzeń do centralnego dostępu żylnego
• Pacjenci, którzy nie chcą przestrzegać ścisłych wymagań dotyczących wysoce skutecznej antykoncepcji, w tym złożonej (zawierającej estrogeny i progestagen) hormonalnej antykoncepcji związanej z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna), hormonalnej antykoncepcji zawierającej wyłącznie progestagen, związanej z hamowaniem owulacji (doustna, wstrzykiwana, ), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów2, partner po wazektomii, abstynencja seksualna, sterylizacja chirurgiczna)) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie mają ujemnego wyniku testu ciążowego ß-HCG z moczu podczas badania przesiewowego i nie później niż 3 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Pacjentki w okresie laktacji
• Okresy wykluczenia z innych badań lub równoczesny udział w innych badaniach klinicznych (z wyłączeniem badań/rejestrów nieinterwencyjnych)
• Kryteria, które w opinii badacza wykluczały udział z powodów naukowych, ze względu na zgodność lub ze względu na bezpieczeństwo uczestnika
• Bliskie powiązanie z ośrodkiem badawczym; np. bliski krewny badacza, osoba pozostająca na utrzymaniu (np. pracownik lub student ośrodka badawczego)
• Uczestnik jest pracownikiem GWT-TUD GmbH lub uczestniczących grup badawczych