Hodnocení účinnosti a bezpečnosti bemcentinibu u pacientů s myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas
• Muž a žena ≥ 18 let při prvním screeningu
• Musí být schopen dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Prvotní diagnóza AML nebo MDS podle klasifikace WHO 2016
• Alespoň jedna cytopenie (ANC < 1800/μl nebo počet krevních destiček < 100 000/μl nebo hemoglobin < 10 g/dl)
• Nedosažení úplné nebo částečné odpovědi nebo hematologického zlepšení po nejméně šesti (azacitidin) nebo čtyřech (decitabin) 4týdenních léčebných cyklech podaných během posledních dvou let NEBO Recidiva po počáteční úplné nebo částečné odpovědi nebo hematologické zlepšení pozorované po nejméně šesti ( azacitidin) nebo čtyři (decitabin) 4týdenní léčebné cykly podávané během posledních dvou let NEBO nesnášenlivost léčby HMA během posledních dvou let
• Nevhodné pro alogenní transplantaci kmenových buněk
• ≥ 5 % blastů kostní dřeně v centrální morfologii
• Vysadit všechny ostatní léčby AML/MDS po dobu nejméně čtyř týdnů; G-CSF a erytropoetin jsou povoleny před a během studie, jak je klinicky indikováno
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Dostupnost krevního obrazu a transfuzních příhod za předchozí 2 měsíce

Kritéria vyloučení:

• Předchozí intenzivní chemoterapie pro MDS nebo AML
• Radioterapie nebo chemoterapie během 14 dnů před podáním první dávky bemcentinibu (jiná než hydroxyurea)
• Anamnéza následujících srdečních onemocnění:
• Městnavé srdeční selhání > třídy II závažnosti podle NYHA (definované jako symptomatické při nižší než běžné úrovni aktivity)
• Ischemická srdeční příhoda včetně infarktu myokardu během 3 měsíců před první dávkou
• Nekontrolované srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolované hypertenze (tj. setrvalý systolický TK >140 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg), nebo potřeba změnit medikaci do 6 týdnů od poskytnutí souhlasu z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění
• Anamnéza nebo přítomnost setrvalé bradykardie (≤ 60 BPM), blokády levého raménka, srdečního kardiostimulátoru nebo ventrikulární arytmie. (Poznámka: Pacienti se supraventrikulární arytmií vyžadující lékařské ošetření, ale s normální komorovou frekvencí jsou způsobilí)
• Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QTc; osobní anamnéza syndromu dlouhého QTc nebo předchozího lékem indukovaného prodloužení QTc alespoň 3. stupně (QTc > 450 ms na začátku)
• Abnormální ejekční frakce levé komory při echokardiografii nebo Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (méně než spodní hranice normálu pro pacienta daného věku v ošetřujícím ústavu nebo < 45 %, podle toho, která hodnota je nižší)
• Současná léčba jakoukoli látkou, o které je známo, že způsobuje Torsades de Pointes, kterou nelze přerušit alespoň pět poločasů nebo dva týdny před první dávkou studijní léčby. Seznam příslušných léků naleznete v příloze XI
• Screeningové 12svodové EKG s měřitelným QTc intervalem dle Fridericiiny korekce > 450 ms
• Probíhající infekce vyžadující systémovou léčbu. Pacienti, kteří užívají profylaktická antimikrobiální léčiva nebo byli afebrilní po dobu 48 hodin po zahájení léčby antimikrobiálními látkami, jsou způsobilí
• Nedostatečná funkce jater prokázaná sérovým bilirubinem ≥ 1,5násobkem horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≥ 2,5násobek ULN (nebo ≥ 5násobek ULN pro AST nebo ALT v přítomnost postižení jater leukémií)
• Neschopnost tolerovat perorální léky
• Stávající gastrointestinální onemocnění ovlivňující vstřebávání léků, jako je celiakie nebo Crohnova choroba
• Známá intolerance laktózy, vrozený nedostatek laktázy, galaktosémie, glukózo-galaktózová malabsorpce
• Léčba kterýmkoli z následujících: inhibitory histaminového receptoru 2, inhibitory protonové pumpy nebo - antacidy během 3 dnů nebo 5 poločasů podávání BGB234, podle toho, co je delší
• Léčba více než 40 mg prednisolonu (nebo ekvivalentní dávka systémového kortikosteroidu), kterou nelze přerušit do jednoho týdne před zahájením léčby bemcentinibem
• Léčba léky, které jsou převážně metabolizovány CYP3A4 a mají úzký terapeutický index (příklady léků jsou v příloze X15.10.2)
• Předchozí resekce střeva, která by narušovala absorpci léku
• Zhoršená funkce ledvin prokázaná clearance kreatininu < 30 ml/min stanovená podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Nevyřešená toxicita CTCAE > 2. stupně (jiná než stabilní toxicita) z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie
• Jakýkoli důkaz o závažných nebo nekontrolovaných systémových stavech (např. těžké poškození jater) nebo současných nestabilních nebo nekompenzovaných respiračních nebo srdečních stavech, kvůli nimž je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by mohly ohrozit dodržování protokolu
• Známé aktivní, nekontrolované onemocnění centrálního nervového systému (CNS) včetně leukémie CNS
• Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), viry hepatitidy B nebo C – pro vstup do této studie není vyžadován screening na virové infekce
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením léčby bemcentinibem – s výjimkou kožních biopsií a postupů pro zavedení zařízení pro centrální žilní přístup
• Pacientky, které nejsou ochotny dodržovat přísné požadavky na vysoce účinnou antikoncepci včetně kombinované (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepce spojené s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojenou s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná ), nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), oboustranná okluze vejcovodů2, vasektomie partnera, sexuální abstinence, chirurgická sterilizace)) před vstupem do studie a v průběhu studie. Pacientky s reprodukčním potenciálem, které nemají negativní těhotenský test na ß-HCG v moči při screeningu a ne více než 3 dny před zahájením léčby
• Pacientky, které kojí
• Období vyloučení z jiných studií nebo současná účast v jiných klinických studiích (s výjimkou neintervenčních studií/registrů)
• Kritéria, která podle názoru zkoušejícího vylučují účast z vědeckých důvodů, z důvodů shody nebo z důvodů bezpečnosti subjektu
• Blízká sounáležitost s výzkumným místem; např. blízký příbuzný vyšetřovatele, závislá osoba (např. zaměstnanec nebo student zkoumaného místa)
• Subjekt je zaměstnancem GWT-TUD GmbH nebo participujících studijních skupin