评估 Bemcentinib 在骨髓增生异常综合征患者中的疗效和安全性
2021年12月20日 更新者：GWT-TUD GmbH
一项评估 Bemcentinib 在治疗标准治疗失败的骨髓增生异常综合征患者中的疗效和安全性的 II 期研究
这是一项开放标签、单臂多中心、II 期研究。
主要目的是评估 bemcentinib (BGB324) 的疗效，这是一种 AXL 受体酪氨酸激酶的高选择性抑制剂，用于治疗一线低甲基化剂 (HMA) 治疗失败或难治的 AML 和 MDS 患者。
此外，将评估安全性、疾病进展、治疗失败。
共有 43 名患者将被纳入试验。
研究概览
详细说明
MDS 或 AML 患者迫切需要新的治疗方案；在过去的几十年里，治疗没有显着改变，生存率仍然很低，尤其是在无法进行同种异体干细胞移植和低甲基化药物一线治疗失败的老年患者中。
Axl 是 Tyro3、Axl、Mer (TAM) 受体家族的成员，介导白血病细胞的增殖和存活，并在抑制细胞生长治疗后上调。
此外，白血病细胞诱导 Axl 配体生长停滞特异性基因 6 (Gas6) 在骨髓基质细胞中的表达，这进一步增强了它们的生长和治疗抵抗力。
小分子 Axl 抑制剂 bemcentinib 对 Axl 信号的选择性抑制在体外和小鼠模型中阻断了白血病增殖。
结果表明，在使用源自患者的主要材料的离体基质依赖性共培养环境中，R428（bemcentinib）对 Gas6/Axl 信号轴的阻断显着损害了 MDS 的生长。
这些影响尤其在 CD34+ MDS 干细胞区室中观察到。
这种干细胞区室的持续存在有望成为耐药性和/或驱动 MDS 疾病进展的基础。
因此，Axl 代表了高风险 MDS 和 AML 中潜在的新靶点。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
45
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Dresden、德国、01307
- Universitätsklinikum Dresden
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Dusseldorf、德国
- Marien Hospital GmbH
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Leipzig、德国、04103
- Universitatsklinikum Leipzig
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Munich、德国
- Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar
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Nice、法国、06200
- Hôpital Archet 1 Service d'Hématologie Clinique
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Nantes Cedex 1
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Nantes、Nantes Cedex 1、法国、44093
- CHU Hôtel Dieu Service d'Hématologie Clinique
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Paris 7
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Paris、Paris 7、法国、75010
- Service d'Hématologie Séniors
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Amsterdam、荷兰、1081 HV
- VU University Medical Center
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 签署书面知情同意书
- 男性和女性在第一次筛选时≥ 18 岁
- 必须能够遵守研究访问时间表和其他协议要求
- 根据 WHO 2016 分类初步诊断为 AML 或 MDS
- 至少一次血细胞减少症（ANC < 1800/μL 或血小板计数 < 100,000/μL 或血红蛋白 < 10 g/dL）
- 在过去两年内进行至少六次（阿扎胞苷）或四次（地西他滨）4 周治疗周期后未能达到完全或部分反应或血液学改善或在至少六次（阿扎胞苷）或四个（地西他滨）在过去两年内进行了 4 周的治疗周期或在过去两年内对 HMA 治疗不耐受
- 不符合同种异体干细胞移植的条件
- ≥ 5% 中央形态的骨髓母细胞
- 停止所有其他 AML/MDS 治疗至少 4 周； G-CSF 和促红细胞生成素 - 根据临床指示在研究之前和期间允许使用
- ECOG 性能状态 0-2
- 前 2 个月的血细胞计数和输血事件的可用性
排除标准：
- MDS 或 AML 之前的强化化疗
- 在给予第一剂 Bemcentinib（羟基脲除外）前 14 天内接受过放疗或化疗
- 以下心脏病史：
- 根据 NYHA 严重程度 > II 级的充血性心力衰竭（定义为在低于正常活动水平时出现症状）
- 首次给药前 3 个月内发生过心肌梗死等缺血性心脏事件
- 不受控制的心脏病，包括不稳定型心绞痛、不受控制的高血压（即 持续收缩压 >140 毫米汞柱或舒张压 >90 毫米汞柱），或由于缺乏疾病控制而需要在同意后 6 周内更换药物
- 有持续性心动过缓（≤ 60 BPM）、左束支传导阻滞、心脏起搏器或室性心律失常的病史或存在。 （注：患有室上性心律失常需要药物治疗但心室率正常的患者符合条件）
- 长 QTc 综合征家族史；长 QTc 综合征的个人病史或既往药物引起的 QTc 延长至少 3 级（基线时 QTc > 450 ms）
- 超声心动图或多门控采集扫描 (MUGA) 左心室射血分数异常（低于治疗机构该年龄患者的正常下限或 < 45%，以较低者为准）
- 目前正在使用任何已知会引起尖端扭转型室性心动过速的药物进行治疗，并且在研究治疗的首次给药前至少五个半衰期或两周不能停药。 相关药物清单见附录十一
- 根据 Fridericia 校正 > 450 毫秒，筛选具有可测量 QTc 间期的 12 导联心电图
- 需要全身治疗的持续感染。 接受预防性抗微生物药物治疗或开始抗微生物药物治疗后 48 小时不发热的患者符合条件
- 血清胆红素 ≥ 正常范围上限 (ULN) 的 1.5 倍或丙氨酸转氨酶 (ALT) 或天冬氨酸转氨酶 (AST) ≥ ULN 的 2.5 倍（或 AST 或 ALT ≥ ULN 的 5 倍）表明肝功能不全存在白血病对肝脏的影响）
- 无法耐受口服药物
- 现有的影响药物吸收的胃肠道疾病，如乳糜泻或克罗恩病
- 已知的乳糖不耐症、先天性乳糖酶缺乏症、半乳糖血症、葡萄糖-半乳糖吸收不良
- 用以下任何一种药物治疗：组胺受体 2 抑制剂、质子泵抑制剂或 - 3 天内或 BGB234 给药后 5 个半衰期内的抗酸剂，以较长者为准
- 用超过 40 mg 泼尼松龙（或等效剂量的全身性皮质类固醇）治疗，在开始 Bemcentinib 前一周内不能停药
- 使用主要由 CYP3A4 代谢且治疗指数较窄的药物治疗（药物示例见附录 X15.10.2）
- 既往肠切除术会干扰药物吸收
- 通过 Cockcroft-Gault 公式确定的肌酐清除率 < 30 mL/min 证明肾功能受损
- 未解决的 CTCAE > 既往抗癌治疗的 2 级毒性（稳定毒性除外），不包括脱发
- 严重或不受控制的全身状况（例如，严重肝功能损害）或当前不稳定或未代偿的呼吸或心脏状况的任何证据，这使得患者不希望参加研究或可能危及对协议的依从性
- 已知的活动性、不受控制的中枢神经系统 (CNS) 疾病，包括 CNS 白血病
- 已知患有人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎病毒的活动性感染 - 参加本研究不需要筛查病毒感染
- Bemcentinib 开始前 28 天内进行过大手术——不包括皮肤活检和中央静脉通路装置插入手术
- 不愿遵循严格高效避孕要求的患者，包括与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、经皮）、与抑制排卵相关的仅孕激素激素避孕药（口服、注射、植入） )、宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞 2、伴侣输精管切除术、性禁欲、手术绝育)) 进入前和整个研究期间。 具有生育潜力的女性患者，在筛选时和开始治疗前不超过 3 天尿 ß-HCG 妊娠试验未呈阴性
- 哺乳期女性患者
- 其他研究的排除期或同时参与其他临床研究（不包括非干预研究/注册）
- 研究者认为出于科学原因、依从性原因或受试者安全原因而排除参与的标准
- 与研究地点的密切联系；例如研究者的近亲、受抚养人（例如 调查地点的员工或学生）
- 受试者是 GWT-TUD GmbH 或参与研究组的员工
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：贝生替尼
Bemcentinib 将以上述剂量自行口服（禁食），总共至少 4 个周期，中间没有无治疗期。 有反应的患者（根据欧洲白血病网和国际 MDS 工作组 (2006) 的标准）有资格根据每 28 天周期（最多 9 个周期）的每日 2 x 1 粒 100 mg 胶囊的维持剂量进行最多 5 个额外周期总共）。 |
Bemcentinib 将以上述剂量自行口服（禁食），每天总共至少 4 个周期。 根据每 28 天周期（总共最多 9 个周期）的每日维持剂量 2 x 1 粒 100 mg 胶囊，有反应的患者（定义为疾病至少稳定）有资格再接受最多 5 个周期。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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评估 Bemcentinib 治疗 AML 和 MDS 患者的疗效，这些患者对去甲基化药物治疗失败或难以治疗
大体时间：17周
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总体血液学反应率
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17周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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疾病进展
大体时间：长达 9 个月
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通过骨髓原始细胞的增加来衡量疾病进展
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长达 9 个月
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治疗失败
大体时间：长达 9 个月
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治疗失败时间
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长达 9 个月
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通过 NCI CTCAE 5.0 测量的毒性
大体时间：长达 9 个月
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毒性由 NCI CTCAE 5.0 测量
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长达 9 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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免疫分型
大体时间：长达 9 个月
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通过 MDS 和 AML 样本的流动基础免疫分型评估潜在生物标志物的作用
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长达 9 个月
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Axl/Gas6 的生物标志物分析
大体时间：长达 9 个月
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pAxl 分析、基因表达和 Axl 免疫组织化学
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长达 9 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
调查人员
- 首席研究员：Uwe Platzbecker, Prof.、Universitatsklinikum Leipzig
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2018年12月20日
初级完成 (实际的)
2020年7月13日
研究完成 (实际的)
2021年6月8日
研究注册日期
首次提交
2019年1月2日
首先提交符合 QC 标准的
2019年1月28日
首次发布 (实际的)
2019年1月31日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年12月21日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年12月20日
最后验证
2021年12月1日
更多信息
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