Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bemcentinib bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
• Männlich und weiblich ≥ 18 Jahre beim ersten Screening
• Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Erstdiagnose AML oder MDS gemäß WHO-Klassifikation 2016
• Mindestens eine Zytopenie (ANC < 1800/μl oder Thrombozytenzahl < 100.000/μl oder Hämoglobin < 10 g/dl)
• Ausbleiben des vollständigen oder teilweisen Ansprechens oder der hämatologischen Besserung nach mindestens sechs (Azacitidin) oder vier (Decitabin) vierwöchigen Behandlungszyklen, die in den letzten zwei Jahren verabreicht wurden ODER Rückfall nach anfänglichem vollständigem oder teilweisem Ansprechen oder beobachtete hämatologische Verbesserung nach mindestens sechs ( Azacitidin) oder vier (Decitabin) 4-wöchige Behandlungszyklen, die in den letzten zwei Jahren verabreicht wurden ODER Intoleranz gegenüber der Behandlung mit HMAs in den letzten zwei Jahren
• Nicht geeignet für allogene Stammzelltransplantation
• ≥ 5 % Knochenmarksblasten in der zentralen Morphologie
• Verzicht auf alle anderen Behandlungen für AML/MDS für mindestens vier Wochen; G-CSF und Erythropoetin sind - vor und während der Studie erlaubt, sofern klinisch indiziert
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2
• Verfügbarkeit von Blutbildern und Transfusionsereignissen für die letzten 2 Monate

Ausschlusskriterien:

• Vorherige intensive Chemotherapie bei MDS oder AML
• Strahlentherapie oder Chemotherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Gabe von Bemcentinib (außer Hydroxyharnstoff)
• Geschichte der folgenden Herzerkrankungen:
• Kongestive Herzinsuffizienz > Schweregrad II gemäß NYHA (definiert als symptomatisch bei weniger als normalen Aktivitätsniveaus)
• Ischämisches Herzereignis einschließlich Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis
• Unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, unkontrollierter Hypertonie (z. anhaltender systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) oder die Medikation innerhalb von 6 Wochen nach Erteilung der Zustimmung aufgrund mangelnder Krankheitskontrolle geändert werden muss
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden Bradykardie (≤ 60 BPM), eines Linksschenkelblocks, eines Herzschrittmachers oder einer ventrikulären Arrhythmie. (Hinweis: Patienten mit einer supraventrikulären Arrhythmie, die einer medizinischen Behandlung bedarf, aber eine normale ventrikuläre Frequenz aufweisen, sind geeignet.)
• Familienanamnese des Long-QTc-Syndroms; persönliche Vorgeschichte eines Long-QTc-Syndroms oder frühere arzneimittelinduzierte QTc-Verlängerung von mindestens Grad 3 (QTc > 450 ms zu Studienbeginn)
• Abnormale linksventrikuläre Ejektionsfraktion bei Echokardiographie oder Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) (weniger als die untere Normgrenze für einen Patienten dieses Alters in der behandelnden Einrichtung oder < 45 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist)
• Aktuelle Behandlung mit einem Wirkstoff, von dem bekannt ist, dass er Torsade de Pointes verursacht, der nicht mindestens fünf Halbwertszeiten oder zwei Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgebrochen werden kann. Eine Liste der relevanten Medikamente finden Sie in Anhang XI
• Screening 12-Kanal-EKG mit einem messbaren QTc-Intervall nach Fridericias Korrektur > 450 ms
• Anhaltende Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert. Patienten, die prophylaktisch mit antimikrobiellen Mitteln behandelt werden oder die seit 48 Stunden nach Beginn der antimikrobiellen Behandlung fieberfrei waren, kommen in Frage
• Unzureichende Leberfunktion, nachgewiesen durch Serumbilirubin ≥ 1,5-mal die oberen Grenzen des Normalbereichs (ULN) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≥ 2,5-mal die ULN (oder ≥ 5-mal die ULN für AST oder ALT in der Vorhandensein einer Leberbeteiligung durch Leukämie)
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen
• Bestehende Magen-Darm-Erkrankungen, die die Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen, wie z. B. Zöliakie oder Morbus Crohn
• Bekannte Laktoseintoleranz, angeborener Laktasemangel, Galaktosämie, Glucose-Galactose-Malabsorption
• Behandlung mit einem der folgenden: Histamin-Rezeptor-2-Hemmer, Protonenpumpenhemmer oder - Antazida innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten nach Verabreichung von BGB234, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Behandlung mit mehr als 40 mg Prednisolon (oder einer äquivalenten Dosis eines systemischen Kortikosteroids), die nicht bis zu einer Woche vor Beginn der Behandlung mit Bemcentinib abgesetzt werden kann
• Behandlung mit Medikamenten, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben (Beispiele für Medikamente sind im Anhang X15.10.2)
• Frühere Darmresektion, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen würde
• Eingeschränkte Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Formel
• Ungelöste CTCAE-Toxizität > Grad 2 (andere als stabile Toxizität) aus einer früheren Krebstherapie, ausgenommen Alopezie
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. schwere Leberfunktionsstörung) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten
• Bekannte aktive, unkontrollierte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich ZNS-Leukämie
• Bekannte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B- oder -C-Viren – ein Screening auf Virusinfektionen ist für die Teilnahme an dieser Studie nicht erforderlich
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Bemcentinib – ausgenommen Hautbiopsien und Verfahren zum Einsetzen von zentralvenösen Zugangsvorrichtungen
• Patientinnen, die nicht bereit sind, die strengen Anforderungen an eine hochwirksame Empfängnisverhütung einzuhalten, einschließlich kombinierter (östrogen- und gestagenhaltiger) hormoneller Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal), reiner gestagenhaltiger hormoneller Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar). ), Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Tubenverschluss2, Vasektomie des Partners, sexuelle Abstinenz, chirurgische Sterilisation)) vor Studieneintritt und während der gesamten Studie. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die beim Screening und nicht mehr als 3 Tage vor Beginn der Behandlung keinen negativen ß-HCG-Schwangerschaftstest im Urin haben
• Weibliche Patienten, die stillen
• Ausschlusszeiten von anderen Studien oder gleichzeitige Teilnahme an anderen klinischen Studien (ausgenommen nicht-interventionelle Studien/Register)
• Kriterien, die nach Ansicht des Prüfers aus wissenschaftlichen Gründen, aus Gründen der Compliance oder aus Gründen der Sicherheit des Probanden eine Teilnahme ausschlossen
• Enge Zugehörigkeit zum Prüfzentrum; z.B. ein naher Angehöriger des Prüfers, eine abhängige Person (z. Mitarbeiter oder Student des Prüfzentrums)
• Proband ist Mitarbeiter der GWT-TUD GmbH oder beteiligter Studiengruppen