Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van bemcentinib bij patiënten met myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Man en vrouw ≥ 18 jaar bij de eerste screening
• Moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Eerste diagnose van AML of MDS volgens de WHO 2016-classificatie
• Ten minste één cytopenie (ANC < 1800/μL of aantal bloedplaatjes < 100.000/μL of hemoglobine < 10 g/dL)
• Het niet bereiken van volledige of gedeeltelijke respons of hematologische verbetering na ten minste zes (azacitidine) of vier (decitabine) behandelingscycli van 4 weken gedurende de afgelopen twee jaar OF Terugval na initiële volledige of gedeeltelijke respons of hematologische verbetering waargenomen na ten minste zes ( azacitidine) of vier (decitabine) behandelcycli van 4 weken toegediend gedurende de afgelopen twee jaar OF intolerantie voor behandeling met HMA's gedurende de afgelopen twee jaar
• Komt niet in aanmerking voor allogene stamceltransplantatie
• ≥ 5% beenmergblasten bij centrale morfologie
• Minstens vier weken van alle andere behandelingen voor AML/MDS; G-CSF en erytropoëtine zijn toegestaan ​​vóór en tijdens de studie, zoals klinisch geïndiceerd
• ECOG-prestatiestatus van 0-2
• Beschikbaarheid van bloedtellingen en transfusiegebeurtenissen voor de afgelopen 2 maanden

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande intensieve chemotherapie voor MDS of AML
• Radiotherapie of chemotherapie binnen de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis Bemcentinib die wordt toegediend (anders dan hydroxyurea)
• Geschiedenis van de volgende hartaandoeningen:
• Congestief hartfalen van > Klasse II ernst volgens de NYHA (gedefinieerd als symptomatisch bij minder dan gewone activiteitsniveaus)
• Ischemische cardiale gebeurtenis inclusief myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
• Ongecontroleerde hartziekte, waaronder onstabiele angina, ongecontroleerde hypertensie (d.w.z. aanhoudende systolische bloeddruk >140 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg), of de noodzaak om medicatie binnen 6 weken na toestemming te veranderen wegens gebrek aan ziektecontrole
• Geschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende bradycardie (≤ 60 BPM), linkerbundeltakblok, pacemaker of ventriculaire aritmie. (Opmerking: patiënten met een supraventriculaire aritmie die medische behandeling nodig hebben, maar met een normale ventriculaire frequentie komen in aanmerking)
• Familiegeschiedenis van lang QTc-syndroom; persoonlijke voorgeschiedenis van lang QTc-syndroom of eerdere door geneesmiddelen geïnduceerde QTc-verlenging van ten minste graad 3 (QTc > 450 ms bij baseline)
• Abnormale linker ventriculaire ejectiefractie op echocardiografie of Multi Gated Acquisition Scan (MUGA) (minder dan de ondergrens van normaal voor een patiënt van die leeftijd in de behandelende instelling of < 45%, afhankelijk van wat lager is)
• Huidige behandeling met elk middel waarvan bekend is dat het torsades de pointes veroorzaakt die niet kunnen worden stopgezet ten minste vijf halfwaardetijden of twee weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zie bijlage XI voor een lijst met relevante medicijnen
• Screening 12-afleidingen ECG met een meetbaar QTc-interval volgens Fridericia's correctie > 450 ms
• Aanhoudende infectie die systemische behandeling vereist. Patiënten die profylactische antimicrobiële middelen gebruiken of die gedurende 48 uur na het starten van antimicrobiële middelen koorts hebben gehad, komen in aanmerking
• Inadequate leverfunctie zoals aangetoond door serumbilirubine ≥ 1,5 keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) of alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) ≥ 2,5 keer de ULN (of ≥ 5 keer de ULN voor ASAT of ALAT in de aanwezigheid van leverbetrokkenheid door leukemie)
• Onvermogen om orale medicatie te verdragen
• Bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de opname van geneesmiddelen beïnvloeden, zoals coeliakie of de ziekte van Crohn
• Bekende lactose-intolerantie, congenitale lactasedeficiëntie, galactosemie, glucose-galactosemalabsorptie
• Behandeling met een van de volgende: histaminereceptor-2-remmers, protonpompremmers of antacida binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden na toediening van BGB234, afhankelijk van welke langer is
• Behandeling met meer dan 40 mg prednisolon (of equivalente dosis systemische corticosteroïden) die niet kan worden gestaakt tot één week voordat met Bemcentinib wordt begonnen
• Behandeling met medicijnen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4 en een smalle therapeutische index hebben (voorbeelden van medicijnen staan ​​in bijlage X15.10.2)
• Eerdere darmresectie die de absorptie van geneesmiddelen zou verstoren
• Verminderde nierfunctie zoals aangetoond door een creatinineklaring van < 30 ml/min bepaald met de Cockcroft-Gault-formule
• Onopgeloste CTCAE > Graad 2 toxiciteit (anders dan stabiele toxiciteit) van eerdere antikankertherapie exclusief alopecia
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische aandoeningen (bijv. ernstige leverfunctiestoornis) of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de patiënt onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
• Bekende actieve, ongecontroleerde ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS), waaronder CZS-leukemie
• Bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B- of C-virussen - screening op virale infecties is niet vereist voor deelname aan dit onderzoek
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van Bemcentinib - met uitzondering van huidbiopten en procedures voor het inbrengen van apparaten voor centrale veneuze toegang
• Patiënten die niet bereid zijn om strikte zeer effectieve anticonceptie-eisen te volgen, waaronder gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar ), intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale eileidersocclusie2, gesteriliseerde partner, seksuele onthouding, chirurgische sterilisatie)) vóór binnenkomst en tijdens het onderzoek. Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen negatieve urine-ß-HCG-zwangerschapstest hebben bij de screening en niet meer dan 3 dagen vóór aanvang van de behandeling
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven
• Uitsluitingsperioden van andere onderzoeken of gelijktijdige deelname aan andere klinische onderzoeken (met uitzondering van niet-interventionele onderzoeken/registraties)
• Criteria die naar de mening van de onderzoeker deelname om wetenschappelijke redenen, om redenen van naleving of om redenen van veiligheid van de proefpersoon onmogelijk maakten
• Nauwe band met de onderzoekslocatie; bijv. een naast familielid van de onderzoeker, persoon ten laste (bijv. medewerker of student van de onderzoekslocatie)
• Betrokkene is een medewerker van GWT-TUD GmbH of deelnemende studiegroepen