비-V600E BRAF 돌연변이가 있는 진행성 고형 종양 치료를 위한 비니메티닙 및 엔코라페닙 (BEAVER)

포함 기준:

동의

1. 서명된 서면 및 자발적 동의.
2. 환자는 예정된 방문, 치료 계획, 실험실 테스트 및 기타 연구 절차를 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.

3. 연령 > 18세, 남성 또는 여성.

   질병 특성

4. 환자는 치료가 불가능하고 (a) 이전의 표준 요법에 실패했거나, (b) 표준 요법이 존재하지 않거나, (c) 표준 요법을 받은 조직학적 또는 세포학적으로 기록된, 국소 진행성 또는 전이성 고형 악성 종양으로 진단되어야 합니다. 환자와 치료 의사가 적절하다고 간주하지 않습니다.
5. RECIST v1.1 기준으로 측정 가능한 질병.
6. 악성 종양은 다음 BRAF 변경 중 하나를 나타내야 합니다. 601; V600 BRAF 돌연변이: V600K(흑색종을 제외한 모든 악성종양), V600D, V600M, V600R; BRAF 삭제 즉. V600_K601delinsE 또는 1799_1801 del TGA; BRAF 삽입 즉. T599dup; BRAF 퓨전 즉. KIAA1549:브라프
7. 등록된 모든 환자는 비니메티닙 및 엔코라페닙으로 스크리닝 기간 동안 조직병리학적 및 분자적 평가를 위해 기준선에서 최소 1회의 보관 및/또는 신선한 종양 생검을 제공할 의향과 능력이 있어야 합니다. 2단계에 등록된 10명의 환자에게는 추가로 일치하는 전처리 및 치료 중 신선한 종양 생검이 필수입니다. 보관 조직 샘플이 불충분하거나 부적절한 모든 환자는 신선한 종양 생검을 제공해야 합니다. 다른 모든 환자의 경우 새로운 기본 생검은 선택 사항이지만 적극 권장됩니다. 환자에게 RECIST v1.1에서 측정 가능한 단일 병변만 있는 경우 이 병변은 2cm 이상인 경우 기본 생검에 사용할 수 있습니다.
8. 환자는 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.

9. 환자는 ctDNA 진화의 분자 프로파일링을 위해 일련의 혈액 샘플을 기꺼이 제공해야 합니다.

   환자 특성

10. ECOG 수행 상태 0-1.

11. 환자는 다음에 의해 결정된 적절한 기관 기능을 가지고 있어야 합니다.

    • 신장 기능: i. 혈청 크레아티닌 < 1.5 ULN(정상 범위의 상한) 또는 다음 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 > 50mL/min:

    크레아티닌 청소율 = [(140세) x 중량(kg) x 상수*] / 크레아티닌(umol/L)

    *상수 = 남성의 경우 1.23, 여성의 경우 1.04

    • 골수 기능(조혈 성장 인자 또는 수혈 없이): i. 절대호중구수(ANC) > 1.0 x 109/L ii. 백혈구 > 2.0 x 109/L iii. 헤모글로빈 > 90g/L 또는 > 9g/dL iv. 혈소판 > 75 x 109/L v. 이전 수혈은 허용되지만 환자는 연구 시작 전 14일 이내에 수혈 없이 위의 헤모글로빈 및 혈소판 목표를 달성해야 합니다.

    • 간 기능: i. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN 및 < 35 uMol/L; 또는 총 빌리루빈 >1.5 × ULN 및 간접 빌리루빈 < 1.5 × ULN. 길버트 증후군 환자의 경우 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN 또는 ≤ 3 x ULN.

    ii. 환자가 간 전이가 있는 것으로 알려지지 않은 경우, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT/SGPT) < 2 x ULN. 알려진 간 전이가 있는 환자의 경우, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST/SGOT) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT/SGPT) < 5 x ULN

    • 심장 기능: i. 연구 시작 4주 이내에 수행된 MUGA 스캔 또는 심초음파에서 정상 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%.

    ii. QTc 간격 ≤ 480ms(삼중 심전도)

12. 섹션 5.5.4에 설명된 가임 여성 참가자, 음성 혈청 β HCG 검사 결과가 있어야 합니다.
13. 임신 가능성이 있는 여성 참가자는 섹션 5.5.4에 설명된 대로 매우 효과적이거나 수용 가능한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 스크리닝에서 난자를 기증하지 않음
14. 남성 참가자는 섹션 5.5.4에 설명된 대로 매우 효과적이거나 수용 가능한 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 약물의 마지막 투여 후 90일까지 스크리닝에서 정자를 기증하지 않습니다.
15. 피험자는 후속 조치를 포함하여 치료, 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구에서 제외됩니다.

1. BRAF V600E 돌연변이를 발현하는 종양이 있는 모든 환자
2. 종양이 BRAF V600K 돌연변이를 발현하는 모든 흑색종 환자
3. BRAF 억제제(예: 엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙) 및/또는 MEK 억제제(예: 비니메티닙, 트라메티닙, 코비메티닙)를 사용한 선행 요법.
4. 연구 치료 전 마지막 투여로부터 4주 이내에 전신 화학요법, 면역요법 또는 표적 요법을 받는 환자. 환자는 치료 최소 4주 전에 시작된 경우 연구 전과 연구 중에 뼈 전이에 대해 안정적인 용량의 비스포스포네이트 또는 데노수맙을 투여받을 수 있습니다. 완화 의도를 위한 고립된 병변의 국소 치료(예: 국소 수술 또는 방사선 요법)는 사전 협의 및 주임 조사자와의 동의 하에 2주 이내에 허용됩니다.
5. 증상이 있는 모든 뇌 전이 참고: 코르티코스테로이드 및 항간질 요법 없이 무증상인 이 상태에 대해 이전에 치료를 받았거나 치료를 받지 않은 환자는 허용됩니다. 뇌 전이는 ≥ 4주 동안 안정적이어야 하며 영상(예: 자기공명영상[MRI] 또는 컴퓨터 단층촬영[CT])에서 스크리닝 시 진행성 뇌 전이의 현재 증거가 없음을 입증해야 합니다.
6. 망막정맥폐쇄(RVO)의 병력 또는 현재 증거 또는 RVO에 대한 현재 위험 인자(예: 조절되지 않는 녹내장 또는 고안압증, 과다점도 또는 응고과다 증후군의 병력); 망막 퇴행성 질환의 병력
7. 연수막 질환
8. 다음을 제외하고 연구 시작 3년 이내에 이전 또는 동시 악성 종양: 적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암, 전립선 상피내 신생물, 자궁경부의 상피내암종, 또는 기타 비침습성 또는 무통성 악성종양; 연구 시작 전 최소 3년 동안 재발의 증거 없이 치유적으로 치료된 다른 고형 종양(참고: 행동 메커니즘에 따라 BRAF 억제제는 RAS 돌연변이와 관련된 암의 진행을 유발할 수 있음)
9. 다음 중 하나를 포함하여 손상된 심혈관 기능 또는 임상적으로 중요한 심혈관 질환:
10. 스크리닝 전 6개월 미만의 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함)의 병력,
11. 증상이 있는 만성 심부전(즉, New York Heart Association Class ≥ 2), 심방 세동 및 발작성 상심실성 빈맥을 제외하고 스크리닝 전 6개월 미만의 임상적으로 유의한 심장 부정맥 및/또는 전도 이상의 병력 또는 현재 증거;
12. 현재 치료에도 불구하고 수축기 혈압 ≥ 150mmHg 또는 이완기 혈압 ≥ 100mmHg의 지속적인 상승으로 정의되는 조절되지 않는 고혈압;
13. 현재 항레트로바이러스 요법으로 조절되지 않는 HIV(Human Immunodeficiency Virus)에 대해 알려진 양성 혈청학,
14. 활동성 B형 간염(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성으로 정의됨) 또는 C형 간염(HCV RNA[질적]이 검출됨으로 정의됨)의 알려진 병력이 있거나 양성입니다. HBV DNA는 선별 방문에서 검출할 수 없고 HBsAg 음성이어야 합니다. HCV에 대한 최종 치료를 받은 참가자는 선별 방문에서 HCV RNA를 검출할 수 없는 경우 허용됩니다.
15. 급성 또는 만성 췌장염의 알려진 병력. 이전에 면역요법으로 인한 췌장염 병력이 있는 환자는 췌장염이 해결되면 제외되지 않습니다.
16. 연구 치료 시작 전 ≤ 12개월 동안 의학적 개입(면역 조절 또는 면역 억제 약물 또는 수술)이 필요한 만성 염증성 장 질환 또는 크론병의 병력
17. 장내 기능 장애 또는 엔코라페닙 또는 비니메티닙의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 질병(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 구토, 흡수장애 증후군, 장 흡수가 감소된 소장 절제술)
18. 알려진 과응고 위험 인자(암 제외)의 병력, 즉. 요인 V 라이덴. 현재 증상이 없고 항응고 요법으로 치료 중인 이전 DVT 또는 PE 병력이 있는 환자가 허용됩니다.
19. CK 상승 가능성과 관련된 동시 신경근 장애(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축)
20. 연구 치료제의 첫 투여 후 새로운 격렬한 운동 요법을 시작할 계획인 환자. 참고: 혈장 CK 수치를 크게 증가시킬 수 있는 격렬한 운동과 같은 근육 활동은 비니메티닙 치료를 받는 동안 피해야 합니다.
21. 연구자의 판단에 따라 안전 문제 또는 임상 연구 절차의 준수로 인해 임상 연구에 환자의 참여를 금하는 모든 다른 상태(예: 전신 요법이 필요한 활동성 감염/염증, 장폐색, 약물을 삼킬 수 없음, 사회적/ 심리적인 문제 등 환자가 연구 치료를 시작하기 3일 전에 항생제 과정을 완료한 경우 이전 세균 감염이 허용됩니다.
22. 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 3주 전에 대수술을 받았거나 그러한 절차의 부작용에서 회복되지 않은 환자;
23. 임신 또는 수유(수유) 여성, 여기서 임신은 임신 후 여성의 상태로 정의되며 양성 hCG 실험실 테스트로 확인된 임신 종료까지입니다.
24. 환자 정보를 이해하고, 정보에 입각한 동의를 제공하고, 연구 프로토콜을 준수하거나 연구를 완료하는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 의학적, 정신과적, 인지적 또는 기타 상태.