Binimetinibi ja encorafenibi edenneiden kiinteiden kasvainten hoitoon, joissa on muita kuin V600E BRAF -mutaatioita (BEAVER)

Sisällyttämiskriteerit:

Tietoinen suostumus

1. Allekirjoitettu kirjallinen ja vapaaehtoinen tietoinen suostumus.
2. Potilaan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

3. Ikä > 18 vuotta, mies tai nainen.

   Sairauden ominaisuudet

4. Potilaalla on diagnosoitava histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu, paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joka on parantumaton ja joka on joko (a) epäonnistunut aiempi standardihoito, (b) jolle ei ole olemassa standardihoitoa tai (c) standardihoito potilas ja hoitava lääkäri eivät pidä sitä sopivana.
5. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteereillä.
6. Pahanlaatuisuuden tulee ilmentää jotakin seuraavista BRAF-muutoksista: BRAF-mutaatio, joka vaikuttaa kodoniin: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 5,9,9,5,9,5 601; V600 BRAF -mutaatiot: V600K (kaikki pahanlaatuiset kasvaimet paitsi melanooma), V600D, V600M, V600R; BRAF-poistot esim. V600_K601delinsE tai 1799_1801 del TGA; BRAF lisäykset esim. T599dup; BRAF-fuusiot esim. KIAA1549:BRAF
7. Kaikkien potilaiden on oltava halukkaita ja kyettävä toimittamaan lähtötilanteessa vähintään yksi arkistoitu ja/tai tuore kasvainbiopsia histopatologista ja molekyylitason arviointia varten binimetinibin ja enkorafenibin seulontajakson aikana. Ylimääräiset sovitetut esikäsittelyä ja hoidon aikana otetut tuoreet kasvainbiopsiat ovat pakollisia 10 potilaalle, jotka on otettu mukaan vaiheeseen 2. Jokaiselta potilaalta, jolla on riittämättömät tai riittämättömät arkistoidut kudosnäytteet, on toimitettava uusi kasvainbiopsia. Kaikille muille potilaille tuore biopsia on valinnainen, mutta erittäin suositeltavaa. Jos potilaalla on vain yksi mitattavissa oleva RECIST v1.1 -leesio, tätä vauriota voidaan käyttää lähtötilanteen biopsiaan, jos se on 2 cm tai suurempi.
8. Potilaan on kyettävä nielemään pillereitä

9. Potilaan on oltava valmis toimittamaan sarjaverinäytteitä ctDNA:n evoluution molekyyliprofilointia varten

   Potilaan ominaisuudet

10. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.

11. Potilaalla on oltava riittävä elimen toiminta seuraavan mukaan:

    • Munuaisten toiminta: i. Seerumin kreatiniini < 1,5 ULN (normaalin yläraja) tai laskettu kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min käyttämällä seuraavaa Cockcroft-Gaultin kaavaa:

    Kreatiniinipuhdistuma = [(140-ikä) x paino (kg) x vakio*] / kreatiniini (umol/l)

    *Vakio = 1,23 miehillä ja 1,04 naisilla

    • Luuytimen toiminta (ilman hematopoieettisia kasvutekijöitä tai verensiirtoa): i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leukosyytit > 2,0 x 109/l iii. Hemoglobiini > 90 g/l tai > 9 g/dl iv. Verihiutaleet > 75 x 109/L v. Aiemmat verensiirrot ovat hyväksyttäviä, mutta potilaiden on oltava saavuttaneet yllä mainitut hemoglobiini- ja verihiutaletavoitteet ilman verensiirtoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista.

    • Maksan toiminta: i. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN ja < 35 uMol/L; TAI kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN ja epäsuora bilirubiini < 1,5 × ULN. Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN tai ≤ 3 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä.

    ii. Aspartaattiaminotransferaasi (AST/SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT/SGPT) < 2 x ULN, ellei potilailla tiedetä olevan maksametastaaseja. Potilaille, joilla tiedetään maksametastaaseja, aspartaattiaminotransferaasi (AST/SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT/SGPT) < 5 x ULN

    • Sydämen toiminta: i. Normaali vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % MUGA-skannauksella tai kaikukardiogrammilla tehdyllä 4 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta.

    ii. QTc-väli ≤ 480 ms (kolmen kerran EKG:t)

12. Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset osallistujat kohdassa 5.5.4 kuvatulla tavalla, seerumin β HCG -testin on oltava negatiivinen.
13. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita tai hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä kohdassa 5.5.4 kuvatulla tavalla. ja olla luovuttamatta munasoluja seulonnasta ennen kuin 30 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen
14. Miesosallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita tai hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä, kuten kohdassa 5.5.4 kuvataan, ja olla luovuttamatta siittiöitä seulonnasta ennen kuin 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
15. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tarkastusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Jokainen potilas, jolla on BRAF V600E -mutaatiota ilmentävä kasvain
2. Jokainen melanoomapotilas, jonka kasvain ilmentää BRAF V600K -mutaatiota
3. Aikaisempi hoito millä tahansa BRAF-estäjillä (esim. enkorafenibi, dabrafenibi, vemurafenibi) ja/tai millä tahansa MEK-estäjillä (esim. binimetinibi, trametinibi, kobimetinibi).
4. Potilaat, jotka saavat systeemistä kemoterapiaa, immunoterapiaa tai kohdennettua hoitoa 4 viikon sisällä viimeisestä tutkimushoitoa edeltävästä annoksesta. Potilas voi saada vakaan annoksen bisfosfonaatteja tai denosumabia luumetastaaseihin ennen tutkimusta ja sen aikana, kunhan ne aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen hoitoa. Yksittäisten leesioiden paikallinen hoito (esim. paikallisella leesiolla tai sädehoidolla) palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää 2 viikon sisällä, jos asiasta on sovittu päätutkijan kanssa.
5. Kaikki oireet aiheuttavat aivometastaasit Huomautus: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu tähän sairauteen tai joita ei ole hoidettu ja jotka ovat oireettomia ilman kortikosteroidi- ja epilepsiahoitoa, ovat sallittuja. Aivometastaasien on oltava stabiileja ≥ 4 viikkoa, ja kuvantaminen (esim. magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT]) ei osoita nykyistä näyttöä etenevistä aivometastaaseista seulonnassa.
6. Aiemmat tai nykyiset todisteet verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai tämänhetkisten RVO-riskitekijöiden (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymät anamneesissa); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa
7. Leptomeningeaalinen sairaus
8. Aiempi tai samanaikainen pahanlaatuisuus 3 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta seuraavin poikkeuksin: asianmukaisesti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, eturauhasen intraepiteliaalinen kasvain, kohdunkaulan in situ karsinooma tai muu noninvasiivinen tai indolentti pahanlaatuisuus; muut kiinteät kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ilman merkkejä uusiutumisesta vähintään 3 vuoden ajan ennen tutkimukseen tuloa (huomautus: vaikutusmekanismin perusteella BRAF-estäjät voivat aiheuttaa RAS-mutaatioihin liittyvien syöpien etenemistä)
9. Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:
10. Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen seulontaa,
11. Oireinen krooninen sydämen vajaatoiminta (esim. New York Heart Association -luokka ≥ 2), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen seulontaa, paitsi eteisvärinä ja kohtauksellinen supraventrikulaarinen takykardia;
12. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi systolisen verenpaineen nousuksi ≥ 150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg nykyisestä hoidosta huolimatta;
13. Tunnettu positiivinen serologia HIV:lle (ihmisen immuunikatovirus), jota ei tällä hetkellä saada hallintaan antiretroviraalisella hoidolla,
14. Hänellä on tiedossa tai on positiivinen aktiivinen hepatiitti B (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai hepatiitti C (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan). HBV DNA:n tulee olla havaitsematon ja HBsAg-negatiivinen seulontakäynnillä. Osallistujat, jotka ovat saaneet lopullisen HCV-hoidon, ovat sallittuja, jos HCV-RNA:ta ei voida havaita seulontakäynnillä.
15. Tunnettu akuutti tai krooninen haimatulehdus. Potilaita, joilla on aiemmin ollut immunoterapian aiheuttama haimatulehdus, ei suljeta pois, jos haimatulehdus paranee.
16. Krooninen tulehduksellinen suolistosairaus tai Crohnin tauti, joka vaatii lääketieteellistä toimenpiteitä (immunomodulatorisia tai immunosuppressiivisia lääkkeitä tai leikkausta) ≤ 12 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista
17. Maha-suolikanavan toimintahäiriö tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa enkorafenibin tai binimetinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon oksentelu, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio ja heikentynyt imeytyminen suolistosta)
18. Tunnetut hyperkoagulaation riskitekijät (muut kuin syöpä), esim. Tekijä V Leiden. Potilaat, joilla on aiemmin ollut syvä laskimotukos tai PE, jotka ovat tällä hetkellä oireettomia ja joita hoidetaan antikoagulaatiohoidolla, ovat sallittuja.
19. Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneen CK:n mahdollisuuteen (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia)
20. Potilaat, jotka suunnittelevat aloittavansa uuden rasittavan harjoitteluohjelman ensimmäisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Huomautus: Lihastoimintaa, kuten rasittavaa harjoittelua, joka voi johtaa plasman CK-pitoisuuden merkittävään nousuun, tulee välttää binimetinibihoidon aikana.
21. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenetelmien noudattamisen vuoksi, esim. aktiivinen infektio/tulehdus, joka vaatii systeemistä hoitoa, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, sosiaalinen/ psyykkisiä ongelmia jne. Aiemmat bakteeri-infektiot ovat hyväksyttäviä, jos potilaat ovat suorittaneet antibioottikuurin 3 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
22. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus ≤ 3 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista;
23. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, mikä on vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä;
24. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.