非 V600E BRAF 変異を伴う進行性固形腫瘍の治療のためのビニメチニブおよびエンコラフェニブ (BEAVER)

包含基準:

インフォームドコンセント

1. -署名された書面による自発的なインフォームドコンセント。
2. -患者は、予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順を進んで順守できる必要があります。

3. 年齢 > 18 歳、男性または女性。

   疾患の特徴

4. -患者は、組織学的または細胞学的に文書化された、局所進行性または転移性の固形悪性腫瘍と診断されなければならず、これは不治であり、（a）以前の標準治療に失敗した、（b）標準治療が存在しない、または（c）標準治療患者および担当医師によって適切であるとは見なされません。
5. -RECIST v1.1基準による測定可能な疾患。
6. 悪性腫瘍は、次の BRAF 変化のいずれかを発現する必要があります: コドンに影響を及ぼす BRAF 変異: 241、257、367、462、463、464、466、467、469、485、581、586、594、595、596、597 598、599、 601; V600 BRAF 変異: V600K (メラノーマを除くすべての悪性腫瘍)、V600D、V600M、V600R。 BRAF の削除。 V600_K601delinsE または 1799_1801 del TGA; BRAF の挿入。 T599dup; BRAF融合すなわち。 KIAA1549:ブラフ
7. 登録されたすべての患者は、ビニメチニブおよびエンコラフェニブによるスクリーニング期間中の組織病理学的および分子的評価のために、ベースラインで少なくとも1つのアーカイブおよび/または新鮮な腫瘍生検を提供する意思があり、提供できる必要があります。 追加の対応する治療前および治療中の新鮮な腫瘍生検は、ステージ 2 に登録された 10 人の患者に必須です。保存組織サンプルが不十分または不適切な患者は、新鮮な腫瘍生検を提供する必要があります。 他のすべての患者については、新鮮なベースライン生検はオプションですが、強くお勧めします。 患者に RECIST v1.1 で測定可能な病変が 1 つしかない場合、この病変が 2cm 以上であればベースライン生検に使用できます。
8. -患者は丸薬を飲み込むことができなければなりません

9. -患者は、ctDNA進化の分子プロファイリングのために連続血液サンプルを提供することをいとわない必要があります

   患者の特徴

10. ECOGパフォーマンスステータス0-1。

11. 患者は、以下によって決定される適切な臓器機能を持っている必要があります。

    • 腎機能: i. -血清クレアチニン<1.5 ULN（正常範囲の上限）、または次のCockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス> 50mL /分：

    クレアチニンクリアランス = [(140-年齢) x 体重 (kg) x 定数*] / クレアチニン (umol/L)

    ※定数＝男性1.23、女性1.04

    • 骨髄機能 (造血成長因子または輸血なし): i.絶対好中球数 (ANC) > 1.0 x 109/L ii. 白血球 > 2.0 x 109/L iii. ヘモグロビン > 90 g/L または > 9g/dL iv. 血小板 > 75 x 109/L v. 以前の輸血は許容されますが、患者は試験登録前の 14 日以内に輸血を必要とせずに上記のヘモグロビンおよび血小板の目標を達成している必要があります。

    • 肝機能: i. -総ビリルビン≤1.5×ULNおよび<35 uMol / L;または総ビリルビン>1.5×ULNで間接ビリルビン<1.5×ULN。 -ギルバート症候群患者の総ビリルビン<1.5 x ULNまたは≤3 x ULN。

    ii. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST / SGOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT / SGPT）<2 x ULN、患者に肝転移があることがわかっている場合を除きます。 -既知の肝転移がある患者の場合、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST / SGOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT / SGPT）<5 x ULN

    • 心機能: i. -MUGAスキャンまたは心エコー検査による50％以上の正常な左室駆出率（LVEF） 研究開始から4週間以内。

    ii. QTc 間隔 ≤ 480 ms (3 通の心電図)

12. -セクション5.5.4に記載されている出産の可能性のある女性参加者、 -血清βHCG検査結果が陰性でなければなりません。
13. 出産の可能性のある女性参加者は、セクション5.5.4で説明されているように、非常に効果的または許容可能な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 治験薬の最終投与から30日後まで、スクリーニングから卵子を提供しないこと
14. 男性の参加者は、セクション 5.5.4 で説明されているように、非常に効果的または許容できる避妊方法を使用することに同意する必要があります。 治験薬の最終投与から90日後まで、スクリーニングから精子を提供しないこと。
15. -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究から除外されます。

1. BRAF V600E変異を発現する腫瘍を有する患者
2. 腫瘍がBRAF V600K変異を発現するメラノーマ患者
3. -BRAF阻害剤（例、エンコラフェニブ、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ）および/または任意のMEK阻害剤（例、ビニメチニブ、トラメチニブ、コビメチニブ）による以前の治療。
4. -研究治療前の最後の投与から4週間以内に、全身化学療法、免疫療法、または標的療法を受けている患者。 患者は、治療の少なくとも4週間前に開始されている限り、研究の前および研究中に、骨転移に対して安定した用量のビスフォスフォネートまたはデノスマブを受け取ることができます。 緩和目的の孤立した病変の局所治療（例えば、局所手術または放射線療法による）は、事前の相談と主治医との合意により、2週間以内に許容されます。
5. 症候性脳転移注：コルチコステロイドおよび抗てんかん療法の非存在下で無症候性である、この状態に対して以前に治療された、または治療されていない患者は許可されます。 脳転移は 4 週間以上安定している必要があり、画像検査 (例: 磁気共鳴画像法 [MRI] またはコンピューター断層撮影法 [CT]) により、スクリーニング時に進行性脳転移の現在の証拠がないことが示されます。
6. -網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度または凝固亢進症候群の病歴）;網膜変性疾患の病歴
7. 軟髄膜疾患
8. -研究への参加から3年以内の以前または同時の悪性腫瘍。ただし、次の例外があります：適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部の上皮内がん、またはその他の非侵襲的または無痛性の悪性腫瘍; -研究に参加する前に少なくとも3年間再発の証拠なしに治癒的に治療された他の固形腫瘍（注：作用機序に基づいて、BRAF阻害剤はRAS変異に関連する癌の進行を引き起こす可能性があります）
9. -次のいずれかを含む、心血管機能の障害または臨床的に重要な心血管疾患：
10. -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）スクリーニングの6か月前未満、
11. 症候性慢性心不全（すなわち、 -ニューヨーク心臓協会クラス≥2）、臨床的に重要な心不整脈および/または伝導異常の病歴または現在の証拠 心房細動および発作性上室性頻脈を除くスクリーニングの6か月前。
12. -現在の治療にもかかわらず、収縮期血圧≥150mmHgまたは拡張期血圧≥100mmHgの持続的な上昇として定義される制御されていない高血圧;
13. -現在抗レトロウイルス療法で制御されていないHIV（ヒト免疫不全ウイルス）の既知の陽性血清学、
14. -活動性B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性として定義される）またはC型肝炎（HCV RNA [定性]が検出されると定義される）の既知の病歴があるか、陽性である. HBV DNAはスクリーニング訪問時に検出されず、HBsAg陰性でなければなりません。 HCVの決定的な治療を受けた参加者は、HCV RNAがスクリーニング訪問で検出できない場合に許可されます。
15. -急性または慢性膵炎の既知の病歴。 膵炎が解消された場合、免疫療法によって引き起こされた膵炎の既往歴のある患者は除外されません。
16. -医学的介入（免疫調節薬または免疫抑制薬または手術）を必要とする慢性炎症性腸疾患またはクローン病の病歴 研究治療開始前の≤12か月
17. -エンコラフェニブまたはビニメチニブの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能障害または疾患（例、潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐、吸収不良症候群、腸管吸収の減少を伴う小腸切除）
18. -既知の凝固亢進の危険因子（癌以外）の病歴。 ファクターVライデン。 -以前のDVTまたはPEの病歴があり、現在無症候性であり、抗凝固療法で治療されている患者は許可されます。
19. -CKの上昇の可能性に関連する同時神経筋障害（例、炎症性ミオパチー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）
20. -研究治療の最初の投与後に新しい激しい運動レジメンに着手することを計画している患者。 注: ビニメチニブ治療中は、激しい運動など、血漿 CK レベルの有意な上昇をもたらす可能性のある筋肉活動は避ける必要があります。
21. -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の遵守のために、臨床試験への患者の参加を禁忌とするその他の状態、例えば、全身療法を必要とする活動的な感染/炎症、腸閉塞、薬を飲み込めない、社会的/心理的な問題など 患者が試験治療開始の3日前に抗生物質コースを完了した場合、以前の細菌感染は許容されます。
22. -治験薬を開始する3週間前までに大手術を受けた患者、またはそのような処置の副作用から回復していない患者;
23. 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠は、受胎後および妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます。
24. -患者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態。