Binimetinib ed Encorafenib per il trattamento dei tumori solidi avanzati con mutazioni BRAF non V600E (BEAVER)

Criterio di inclusione:

Consenso informato

1. Consenso informato scritto e volontario firmato.
2. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

3. Età > 18 anni, maschio o femmina.

   Caratteristiche della malattia

4. Al paziente deve essere diagnosticato un tumore maligno solido documentato istologicamente o citologicamente, localmente avanzato o metastatico che sia incurabile e che abbia (a) fallito la terapia standard precedente, (b) per il quale non esiste alcuna terapia standard o (c) terapia standard non è considerato appropriato dal paziente e dal medico curante.
5. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
6. Il tumore maligno deve esprimere una delle seguenti alterazioni BRAF: Mutazione BRAF che colpisce il codone: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 596, 597 598, 599, 601; Mutazioni BRAF V600: V600K (per qualsiasi tumore maligno tranne il melanoma), V600D, V600M, V600R; Eliminazioni BRAF, ad es. V600_K601delinsE o 1799_1801 del TGA; Inserzioni BRAF es. T599dup; Fusioni BRAF es. KIAA1549: BRAF
7. Tutti i pazienti arruolati devono essere disposti e in grado di fornire almeno 1 biopsia tumorale archiviata e/o fresca al basale per la valutazione istopatologica e molecolare durante il periodo di screening con binimetinib ed encorafenib. Ulteriori biopsie tumorali fresche pre-trattamento e durante il trattamento sono obbligatorie per 10 pazienti arruolati nella fase 2. A qualsiasi paziente con campioni di tessuto di archivio insufficienti o inadeguati sarà richiesto di fornire una nuova biopsia tumorale. Per tutti gli altri pazienti, una nuova biopsia basale è facoltativa, ma altamente raccomandata. Se un paziente ha una sola lesione misurabile secondo RECIST v1.1, questa lesione può essere utilizzata per la biopsia di base se è di 2 cm o superiore.
8. Il paziente deve essere in grado di deglutire le pillole

9. Il paziente deve essere disposto a fornire campioni di sangue seriali per la profilazione molecolare dell'evoluzione del ctDNA

   Caratteristiche del paziente

10. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.

11. Il paziente deve avere una funzione organica adeguata come determinato da quanto segue:

    • Funzione renale: i. Creatinina sierica < 1,5 ULN (limite superiore del range normale) o una clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min utilizzando la seguente formula di Cockcroft-Gault:

    Clearance della creatinina = [(140-età) x peso (kg) x Costante*] / creatinina (umol/L)

    *Costante = 1,23 per gli uomini e 1,04 per le donne

    • Funzionalità del midollo osseo (senza fattori di crescita emopoietici o trasfusioni): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leucociti > 2,0 x 109/L iii. Emoglobina > 90 g/L o > 9 g/dL iv. Piastrine > 75 x 109/L v. Precedenti trasfusioni di sangue sono accettabili, tuttavia i pazienti devono aver raggiunto i suddetti obiettivi di emoglobina e piastrine senza richiedere una trasfusione di sangue entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio.

    • Funzionalità epatica: i. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN e < 35 uMol/L; OPPURE bilirubina totale >1,5 × ULN con bilirubina indiretta <1,5 × ULN. Bilirubina totale < 1,5 x ULN o ≤ 3 x ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert.

    ii. Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) < 2 x ULN, a meno che i pazienti non siano noti per avere metastasi epatiche. Per i pazienti con metastasi epatiche note, Aspartato aminotransferasi (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/SGPT) < 5 x ULN

    • Funzione cardiaca: i. Una normale frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) di ≥ 50% da una scansione MUGA o un ecocardiogramma eseguito entro 4 settimane dall'inizio dello studio.

    ii. Intervallo QTc ≤ 480 ms (ECG triplicato)

12. Partecipanti di sesso femminile in età fertile come descritto nella Sezione 5.5.4, deve avere un risultato del test siero β HCG negativo.
13. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili, come descritto nella Sezione 5.5.4, e di non donare ovuli dallo Screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
14. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili, come descritto nella Sezione 5.5.4, e di non donare sperma dallo Screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri sono esclusi dallo studio:

1. Qualsiasi paziente con un tumore che esprime una mutazione BRAF V600E
2. Qualsiasi paziente con melanoma il cui tumore esprime una mutazione BRAF V600K
3. Terapia precedente con qualsiasi inibitore di BRAF (ad es. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) e/o qualsiasi inibitore di MEK (ad es. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
4. - Pazienti che ricevono qualsiasi chemioterapia sistemica, immunoterapia o terapia mirata, entro 4 settimane dall'ultima dose prima del trattamento in studio. Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per metastasi ossee, prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento. Il trattamento locale (ad esempio mediante chirurgia locale o radioterapia) di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile entro 2 settimane, previa consultazione e in accordo con il ricercatore principale.
5. Qualsiasi metastasi cerebrale sintomatica Nota: sono ammessi pazienti precedentemente trattati o non trattati per questa condizione che sono asintomatici in assenza di corticosteroidi e terapia antiepilettica. Le metastasi cerebrali devono essere stabili per ≥ 4 settimane, con immagini (ad esempio, risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) che non dimostrino alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive allo screening.
6. Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina
7. Malattia leptomeningea
8. Tumore maligno precedente o concomitante entro 3 anni dall'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni: carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altro tumore maligno non invasivo o indolente; altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio (nota: in base al meccanismo d'azione, gli inibitori di BRAF possono causare la progressione dei tumori associati a mutazioni RAS)
9. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:
10. Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) <6 mesi prima dello screening,
11. Insufficienza cardiaca cronica sintomatica (es. Classe New York Heart Association ≥ 2), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anormalità della conduzione <6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare;
12. Ipertensione non controllata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg, nonostante la terapia in corso;
13. Sierologia positiva nota per l'HIV (virus dell'immunodeficienza umana) che non è attualmente controllato con terapia antiretrovirale,
14. Ha una storia nota di o è positivo per epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] viene rilevato). Il DNA dell'HBV deve essere non rilevabile e HBsAg negativo alla visita di screening. I partecipanti che hanno ricevuto un trattamento definitivo per l'HCV sono ammessi se l'RNA dell'HCV non è rilevabile alla visita di screening.
15. Storia nota di pancreatite acuta o cronica. I pazienti con precedente storia di pancreatite causata da immunoterapia non sono esclusi se la pancreatite si risolve.
16. Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o malattia di Crohn che richiede un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o intervento chirurgico) ≤ 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
17. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento di encorafenib o binimetinib (ad esempio, malattie ulcerative, vomito incontrollato, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale)
18. Anamnesi di fattori di rischio di ipercoaguibilità noti (diversi dal cancro), ad es. Fattore V Leida. Sono ammessi i pazienti con anamnesi di pregressa TVP o EP attualmente asintomatici e trattati con terapia anticoagulante.
19. Disturbo neuromuscolare concomitante associato al potenziale di CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
20. Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio. Nota: durante il trattamento con binimetinib devono essere evitate le attività muscolari, come l'esercizio fisico intenso, che possono comportare aumenti significativi dei livelli plasmatici di CK
21. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione attiva che richiede una terapia sistemica, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi psicologici, ecc. Precedenti infezioni batteriche sono accettabili se i pazienti hanno completato il ciclo di antibiotici 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
22. - Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura;
23. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo;
24. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.