Binimetinib og Encorafenib for behandling av avanserte solide svulster med ikke-V600E BRAF-mutasjoner (BEAVER)

Inklusjonskriterier:

Informert samtykke

1. Signert skriftlig og frivillig informert samtykke.
2. Pasienten må være villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer.

3. Alder > 18 år, mann eller kvinne.

   Sykdomsegenskaper

4. Pasienten må diagnostiseres med en histologisk eller cytologisk dokumentert, lokalt avansert eller metastatisk solid malignitet som er uhelbredelig og har enten (a) mislykket tidligere standardbehandling, (b) som det ikke finnes standardbehandling for, eller (c) standardbehandling vurderes ikke som hensiktsmessig av pasient og behandlende lege.
5. Målbar sykdom ved RECIST v1.1-kriterier.
6. Malignitet må uttrykke en av følgende BRAF-endringer: BRAF-mutasjon som påvirker kodon: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 595, 9, 5, 9, 5 601; V600 BRAF-mutasjoner: V600K (for enhver malignitet unntatt melanom), V600D, V600M, V600R; BRAF slettinger dvs. V600_K601delinsE eller 1799_1801 del TGA; BRAF-innsettinger dvs. T599dup; BRAF fusjoner dvs. KIAA1549:BRAF
7. Alle påmeldte pasienter må være villige og i stand til å gi minst 1 arkiv- og/eller fersk tumorbiopsi ved baseline for histopatologisk og molekylær evaluering i løpet av screeningsperioden med binimetinib og encorafenib. Ytterligere matchede forbehandlings- og under-behandling ferske tumorbiopsier er obligatoriske for 10 pasienter som er registrert i stadium 2. Enhver pasient med utilstrekkelige eller utilstrekkelige arkivvevsprøver vil bli pålagt å gi en ny tumorbiopsi. For alle andre pasienter er en ny baselinebiopsi valgfri, men anbefales på det sterkeste. Hvis en pasient kun har en enkelt målbar lesjon med RECIST v1.1, kan denne lesjonen brukes til baselinebiopsi hvis den er 2 cm eller større.
8. Pasienten må kunne svelge piller

9. Pasienten må være villig til å gi serielle blodprøver for molekylær profilering av ctDNA-utvikling

   Pasientkarakteristikker

10. ECOG ytelsesstatus 0-1.

11. Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon som bestemt av følgende:

    • Nyrefunksjon: i. Serumkreatinin < 1,5 ULN (øvre grense for normalområdet) eller en beregnet kreatininclearance på > 50 ml/min ved bruk av følgende Cockcroft-Gault-formel:

    Kreatininclearance = [(140-alder) x vekt (kg) x konstant*] / kreatinin (umol/L)

    *Konstant = 1,23 for menn og 1,04 for kvinner

    • Benmargsfunksjon (uten hematopoietiske vekstfaktorer eller transfusjon): i. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leukocytter > 2,0 x 109/L iii. Hemoglobin > 90 g/L eller > 9 g/dL iv. Blodplater > 75 x 109/L v. Tidligere blodtransfusjoner er akseptable, men pasienter må ha oppnådd de ovennevnte hemoglobin- og blodplatemålene uten å kreve blodoverføring innen 14 dager før studiestart.

    • Leverfunksjon: i. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 35 uMol/L; ELLER total bilirubin >1,5 × ULN med indirekte bilirubin < 1,5 × ULN. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN eller ≤ 3 x ULN for pasienter med Gilbert syndrom.

    ii. Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) < 2 x ULN, med mindre pasienter er kjent for å ha levermetastaser. For pasienter med kjente levermetastaser, aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) < 5 x ULN

    • Hjertefunksjon: i. En normal venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥ 50 % ved en MUGA-skanning eller ekkokardiogram utført innen 4 uker etter studiestart.

    ii. QTc-intervall ≤ 480 ms (triplikat EKG)

12. Kvinnelige deltakere i fertil alder som beskrevet i avsnitt 5.5.4, må ha et negativt serum β HCG testresultat.
13. Kvinnelige deltakere i fertil alder må godta å bruke prevensjonsmetoder som er svært effektive eller akseptable, som beskrevet i avsnitt 5.5.4, og å ikke donere egg fra screening før 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet
14. Mannlige deltakere må godta å bruke prevensjonsmetoder som er svært effektive eller akseptable, som beskrevet i avsnitt 5.5.4, og å ikke donere sæd fra screening før 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
15. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ekskludert fra studien:

1. Enhver pasient med en svulst som uttrykker en BRAF V600E-mutasjon
2. Enhver pasient med melanom hvis svulst uttrykker en BRAF V600K-mutasjon
3. Tidligere behandling med en hvilken som helst BRAF-hemmer (f.eks. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) og/eller en hvilken som helst MEK-hemmer (f.eks. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
4. Pasienter som får systemisk kjemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi innen 4 uker fra siste dose før studiebehandling. Pasienten kan få en stabil dose bisfosfonater eller denosumab for benmetastaser før og under studien så lenge disse ble startet minst 4 uker før behandling. Lokal behandling (f.eks. ved lokal kirurgi eller strålebehandling) av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabel innen 2 uker, med forutgående konsultasjon og etter avtale med hovedutforsker.
5. Enhver symptomatisk hjernemetastaser Merk: Pasienter som tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstanden og som er asymptomatiske i fravær av kortikosteroid- og antiepileptisk terapi er tillatt. Hjernemetastaser må være stabile i ≥ 4 uker, med bildediagnostikk (f.eks. magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]) som ikke viser nåværende bevis på progressive hjernemetastaser ved screening.
6. Anamnese eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sykdom
7. Leptomeningeal sykdom
8. Tidligere eller samtidig malignitet innen 3 år etter studiestart, med følgende unntak: adekvat behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen eller annen ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide svulster behandlet kurativt uten bevis for tilbakefall i minst 3 år før studiestart (merk: basert på virkningsmekanisme, kan BRAF-hemmere forårsake progresjon av kreft assosiert med RAS-mutasjoner)
9. Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:
10. Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) <6 måneder før screening,
11. Symptomatisk kronisk hjertesvikt (dvs. New York Heart Association klasse ≥ 2), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik <6 måneder før screening bortsett fra atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi;
12. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende økning av systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg, til tross for gjeldende behandling;
13. Kjent positiv serologi for HIV (humant immunsviktvirus) som for tiden ikke kontrolleres med antiretroviral terapi,
14. Har en kjent historie med eller er positiv for aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitt C (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist). HBV-DNA må være upåviselig og HBsAg-negativ ved screeningbesøk. Deltakere som har hatt definitiv behandling for HCV er tillatt hvis HCV RNA ikke kan påvises ved screeningbesøk.
15. Kjent historie med akutt eller kronisk pankreatitt. Pasienter med tidligere pankreatitt forårsaket av immunterapi utelukkes ikke dersom pankreatitt er forsvunnet.
16. Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulerende eller immunsuppressive medisiner eller kirurgi) ≤ 12 måneder før start av studiebehandling
17. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av encorafenib eller binimetinib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert brekninger, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert intestinal absorpsjon)
18. Anamnese med kjente hyperkoaguerbarhetsrisikofaktorer (annet enn kreft) dvs. Faktor V Leiden. Pasienter med tidligere DVT eller PE som for tiden er asymptomatiske og behandlet med antikoagulasjonsterapi er tillatt.
19. Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med potensialet for forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
20. Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter første dose studiebehandling. Merk: Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med binimetinib
21. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer, f.eks. aktiv infeksjon/betennelse som krever systemisk terapi, tarmobstruksjon, ute av stand til å svelge medisiner, sosial/ psykiske problemer osv. Tidligere bakterieinfeksjoner er akseptable dersom pasienter fullførte antibiotikakur 3 dager før oppstart av studiebehandling.
22. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 3 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre;
23. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest;
24. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.