Binimetinib en Encorafenib voor de behandeling van vergevorderde solide tumoren met niet-V600E BRAF-mutaties (BEAVER)

Inclusiecriteria:

Geïnformeerde toestemming

1. Ondertekende schriftelijke en vrijwillige geïnformeerde toestemming.
2. Patiënt moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

3. Leeftijd > 18 jaar, man of vrouw.

   Ziekte kenmerken

4. De patiënt moet worden gediagnosticeerd met een histologisch of cytologisch gedocumenteerde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde vaste maligniteit die ongeneeslijk is en waarvoor ofwel (a) eerdere standaardtherapie niet heeft gefaald, (b) waarvoor geen standaardtherapie bestaat, of (c) standaardtherapie door de patiënt en behandelend arts niet passend wordt geacht.
5. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria.
6. Maligniteit moet een van de volgende BRAF-veranderingen tot uitdrukking brengen: BRAF-mutatie die het codon beïnvloedt: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 596, 597 598, 599, 601; V600 BRAF-mutaties: V600K (voor elke maligniteit behalve melanoom), V600D, V600M, V600R; BRAF-verwijderingen dwz. V600_K601delinsE of 1799_1801 van TGA; BRAF-inserties dwz. T599dup; BRAF-fusies dwz. KIAA1549:BRAF
7. Alle patiënten die zijn ingeschreven, moeten bereid en in staat zijn om tijdens de screeningperiode met binimetinib en encorafenib ten minste 1 archiefbiopsie en/of verse tumorbiopsie te verrichten bij baseline voor histopathologische en moleculaire evaluatie. Aanvullende gematchte biopten van verse tumoren voor de behandeling en tijdens de behandeling zijn verplicht voor 10 patiënten die zijn ingeschreven in stadium 2. Elke patiënt met onvoldoende of ontoereikende weefselmonsters uit het archief zal een nieuwe tumorbiopsie moeten geven. Voor alle andere patiënten is een nieuwe basisbiopsie optioneel, maar ten zeerste aanbevolen. Als een patiënt volgens RECIST v1.1 slechts één meetbare laesie heeft, kan deze laesie worden gebruikt voor basisbiopsie als deze 2 cm of groter is.
8. Patiënt moet pillen kunnen slikken

9. Patiënt moet bereid zijn om seriële bloedmonsters te verstrekken voor moleculaire profilering van ctDNA-evolutie

   Karakteristieken van de patiënt

10. ECOG-prestatiestatus 0-1.

11. De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals bepaald door het volgende:

    • Nierfunctie: i. Serumcreatinine < 1,5 ULN (bovengrens van het normale bereik) of een berekende creatinineklaring van > 50 ml/min met behulp van de volgende Cockcroft-Gault-formule:

    Creatinineklaring = [(140-leeftijd) x wt (kg) x Constant*] / creatinine (umol/L)

    *Constant = 1,23 voor mannen en 1,04 voor vrouwen

    • Beenmergfunctie (zonder hematopoietische groeifactoren of transfusie): i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leukocyten > 2,0 x 109/L iii. Hemoglobine > 90 g/l of > 9 g/dl iv. Bloedplaatjes > 75 x 109/l v. Eerdere bloedtransfusies zijn acceptabel, maar patiënten moeten de bovengenoemde hemoglobine- en bloedplaatjesdoelen hebben bereikt zonder dat er binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een bloedtransfusie nodig is.

    • Leverfunctie: i. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN en < 35 uMol/L; OF totaal bilirubine >1,5 x ULN met indirect bilirubine < 1,5 x ULN. Totaal bilirubine < 1,5 x ULN of ≤ 3 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert.

    ii. Aspartaataminotransferase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase (ALT/SGPT) < 2 x ULN, tenzij bekend is dat patiënten levermetastasen hebben. Voor patiënten met bekende levermetastasen, aspartaataminotransferase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase (ALAT/SGPT) < 5 x ULN

    • Hartfunctie: i. Een normale linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% door een MUGA-scan of echocardiogram uitgevoerd binnen 4 weken na aanvang van de studie.

    ii. QTc-interval ≤ 480 ms (ecg's in drievoud)

12. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd zoals beschreven in paragraaf 5.5.4, moet een negatief serum β HCG-testresultaat hebben.
13. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief of acceptabel zijn, zoals beschreven in paragraaf 5.5.4, en om geen eicellen van de screening te doneren tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
14. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief of acceptabel zijn, zoals beschreven in paragraaf 5.5.4, en om geen sperma van de screening te doneren tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Elke patiënt met een tumor die een BRAF V600E-mutatie tot expressie brengt
2. Elke patiënt met melanoom bij wie de tumor een BRAF V600K-mutatie vertoont
3. Eerdere therapie met een BRAF-remmer (bijv. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) en/of een MEK-remmer (bijv. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
4. Patiënten die systemische chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie krijgen binnen 4 weken na de laatste dosis voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee minimaal 4 weken voor de behandeling is gestart. Lokale behandeling (bijv. door middel van lokale chirurgie of radiotherapie) van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden is acceptabel binnen 2 weken, na voorafgaand overleg en in overeenstemming met de hoofdonderzoeker.
5. Elke symptomatische hersenmetastase Opmerking: Patiënten die eerder zijn behandeld of onbehandeld zijn voor deze aandoening en die asymptomatisch zijn bij afwezigheid van corticosteroïden en anti-epileptische therapie zijn toegestaan. Hersenmetastasen moeten gedurende ≥ 4 weken stabiel zijn, waarbij beeldvorming (bijv. Magnetic Resonance Imaging [MRI] of computertomografie [CT]) geen actueel bewijs van progressieve hersenmetastasen bij screening aantoont.
6. Voorgeschiedenis of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte
7. Leptomeningeale ziekte
8. Eerdere of gelijktijdige maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, met de volgende uitzonderingen: adequaat behandelde basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoom in situ van de cervix of andere niet-invasieve of indolente maligniteit; andere solide tumoren curatief behandeld zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie (opmerking: op basis van het werkingsmechanisme kunnen BRAF-remmers progressie veroorzaken van kankers geassocieerd met RAS-mutaties)
9. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:
10. Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) <6 maanden voorafgaand aan de screening,
11. Symptomatisch chronisch hartfalen (d.w.z. New York Heart Association klasse ≥ 2), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsafwijkingen <6 maanden voorafgaand aan de screening behalve atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie;
12. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg, ondanks de huidige therapie;
13. Bekende positieve serologie voor hiv (humaan immunodeficiëntievirus) dat momenteel niet onder controle is met antiretrovirale therapie,
14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van of is positief voor actieve hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd). HBV-DNA moet ondetecteerbaar en HBsAg-negatief zijn bij het screeningsbezoek. Deelnemers die een definitieve behandeling voor HCV hebben ondergaan, zijn toegestaan ​​als HCV-RNA niet detecteerbaar is bij het screeningsbezoek.
15. Bekende voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis. Patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis veroorzaakt door immunotherapie worden niet uitgesloten als pancreatitis is verdwenen.
16. Geschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of de ziekte van Crohn die medische interventie vereist (immunomodulerende of immunosuppressieve medicatie of chirurgie) ≤ 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
17. Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van encorafenib of binimetinib aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie met verminderde intestinale absorptie)
18. Geschiedenis van bekende risicofactoren voor hypercoaguabiliteit (anders dan kanker), dwz. Factor V Leiden. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere DVT of PE die momenteel asymptomatisch zijn en worden behandeld met antistollingstherapie, zijn toegestaan.
19. Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die geassocieerd is met de mogelijkheid van verhoogde CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
20. Patiënten die van plan zijn om na de eerste dosis studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen. Opmerking: Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van plasma-CK-spiegels, moeten worden vermeden tijdens de behandeling met binimetinib.
21. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures, bijv. actieve infectie/ontsteking die systemische therapie vereist, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, sociale/ psychische problemen enz. Eerdere bacteriële infecties zijn acceptabel als patiënten de antibioticakuur 3 dagen voor aanvang van de studiebehandeling hebben afgerond.
22. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure;
23. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest;
24. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien.