Binimetinib og Encorafenib til behandling af avancerede solide tumorer med ikke-V600E BRAF-mutationer (BEAVER)

Inklusionskriterier:

Informeret samtykke

1. Underskrevet skriftligt og frivilligt informeret samtykke.
2. Patienten skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

3. Alder > 18 år, mand eller kvinde.

   Sygdoms karakteristika

4. Patienten skal diagnosticeres med en histologisk eller cytologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller metastatisk solid malignitet, der er uhelbredelig og har enten (a) mislykket tidligere standardbehandling, (b) for hvilken der ikke findes nogen standardterapi, eller (c) standardterapi ikke anses for passende af patienten og den behandlende læge.
5. Målbar sygdom ved RECIST v1.1 kriterier.
6. Malignitet skal udtrykke en af ​​følgende BRAF-ændringer: BRAF-mutation, der påvirker kodon: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 59, 5, 9, 5, 9 601; V600 BRAF-mutationer: V600K (til enhver malignitet undtagen melanom), V600D, V600M, V600R; BRAF sletninger dvs. V600_K601delinsE eller 1799_1801 del TGA; BRAF indsættelser dvs. T599dup; BRAF fusioner dvs. KIAA1549:BRAF
7. Alle tilmeldte patienter skal være villige og i stand til at give mindst 1 arkiv- og/eller frisk tumorbiopsi ved baseline til histopatologisk og molekylær evaluering under screeningsperioden med binimetinib og encorafenib. Yderligere matchede friske tumorbiopsier inden for og under behandling er obligatoriske for 10 patienter, der er tilmeldt trin 2. Enhver patient med utilstrækkelige eller utilstrækkelige arkivvævsprøver vil være forpligtet til at give en frisk tumorbiopsi. For alle andre patienter er en frisk baseline biopsi valgfri, men anbefales stærkt. Hvis en patient kun har en enkelt målbar læsion med RECIST v1.1, kan denne læsion bruges til baseline biopsi, hvis den er 2 cm eller større.
8. Patienten skal kunne sluge piller

9. Patienten skal være villig til at give serielle blodprøver til molekylær profilering af ctDNA-udvikling

   Patientkarakteristika

10. ECOG ydeevne status 0-1.

11. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion som bestemt af følgende:

    • Nyrefunktion: i. Serumkreatinin < 1,5 ULN (øvre grænse for normalområdet) eller en beregnet kreatininclearance på > 50 ml/min ved hjælp af følgende Cockcroft-Gault-formel:

    Kreatininclearance = [(140-alder) x vægt (kg) x konstant*] / kreatinin (umol/L)

    *Konstant = 1,23 for mænd og 1,04 for kvinder

    • Knoglemarvsfunktion (uden hæmatopoietiske vækstfaktorer eller transfusion): i. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leukocytter > 2,0 x 109/L iii. Hæmoglobin > 90 g/l eller > 9 g/dL iv. Blodplader > 75 x 109/L v. Tidligere blodtransfusioner er acceptable, men patienter skal have opnået ovenstående hæmoglobin- og blodplademål uden at kræve en blodtransfusion inden for 14 dage før studiestart.

    • Leverfunktion: i. Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 35 uMol/L; ELLER total bilirubin >1,5 × ULN med indirekte bilirubin < 1,5 × ULN. Total bilirubin < 1,5 x ULN eller ≤ 3 x ULN for patienter med Gilbert syndrom.

    ii. Aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) < 2 x ULN, medmindre patienter vides at have levermetastaser. Til patienter med kendte levermetastaser, aspartataminotransferase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/SGPT) < 5 x ULN

    • Hjertefunktion: i. En normal venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 % ved en MUGA-scanning eller ekkokardiogram udført inden for 4 uger efter studiets påbegyndelse.

    ii. QTc-interval ≤ 480 ms (tredobbelte EKG'er)

12. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder som beskrevet i afsnit 5.5.4, skal have et negativt serum β HCG testresultat.
13. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge præventionsmetoder, der er yderst effektive eller acceptable, som beskrevet i afsnit 5.5.4, og ikke at donere æg fra screening før 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
14. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge præventionsmetoder, der er yderst effektive eller acceptable, som beskrevet i afsnit 5.5.4, og ikke at donere sæd fra screening før 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er udelukket fra undersøgelsen:

1. Enhver patient med en tumor, der udtrykker en BRAF V600E-mutation
2. Enhver patient med melanom, hvis tumor udtrykker en BRAF V600K-mutation
3. Tidligere behandling med enhver BRAF-hæmmer (f.eks. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) og/eller en hvilken som helst MEK-hæmmer (f.eks. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
4. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi, immunterapi eller målrettet behandling inden for 4 uger fra den sidste dosis før undersøgelsesbehandlingen. Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling. Lokal behandling (f.eks. ved lokal kirurgi eller strålebehandling) af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel inden for 2 uger efter forudgående konsultation og efter aftale med hovedinvestigator.
5. Enhver symptomatisk hjernemetastaser Bemærk: Patienter, der tidligere er behandlet eller ubehandlet for denne tilstand, og som er asymptomatiske i fravær af kortikosteroid- og antiepileptisk behandling, er tilladt. Hjernemetastaser skal være stabile i ≥ 4 uger, hvor billeddannelse (f.eks. magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]) ikke viser nogen aktuelle beviser for progressive hjernemetastaser ved screening.
6. Anamnese eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom
7. Leptomeningeal sygdom
8. Tidligere eller samtidig malignitet inden for 3 år efter undersøgelsens start, med følgende undtagelser: tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ af livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet; andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på recidiv i mindst 3 år før studiestart (bemærk: baseret på virkningsmekanisme kan BRAF-hæmmere forårsage progression af cancere forbundet med RAS-mutationer)
9. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:
10. Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) <6 måneder før screening,
11. Symptomatisk kronisk hjertesvigt (dvs. New York Heart Association klasse ≥ 2), historie eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet <6 måneder før screening undtagen atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi;
12. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende forhøjelse af systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg, på trods af nuværende behandling;
13. Kendt positiv serologi for HIV (humant immundefektvirus), som i øjeblikket ikke kontrolleres med antiretroviral behandling,
14. Har en kendt historie med eller er positiv for aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist). HBV-DNA skal være upåviselig og HBsAg-negativ ved screeningsbesøg. Deltagere, der har fået endelig behandling for HCV, er tilladt, hvis HCV-RNA ikke kan påvises ved screeningsbesøg.
15. Kendt historie med akut eller kronisk pancreatitis. Patienter med tidligere pankreatitis forårsaget af immunterapi er ikke udelukket, hvis pancreatitis er løst.
16. Anamnese med kronisk inflammatorisk tarmsygdom eller Crohns sygdom, der kræver medicinsk intervention (immunmodulerende eller immunsuppressiv medicin eller kirurgi) ≤ 12 måneder før start af undersøgelsesbehandling
17. Nedsat mave-tarmfunktion eller sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​encorafenib eller binimetinib (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret opkastning, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat tarmabsorption)
18. Anamnese med kendte hyperkoaguerbarhedsrisikofaktorer (andre end cancer), dvs. Faktor V Leiden. Patienter med tidligere DVT eller PE, som i øjeblikket er asymptomatiske og behandlet med antikoaguleringsterapi er tilladt.
19. Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med potentialet for forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi)
20. Patienter, der planlægger at begynde på et nyt anstrengende træningsregime efter første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i signifikante stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med binimetinib
21. Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer, f.eks. aktiv infektion/betændelse, der kræver systemisk terapi, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, social/ psykiske problemer mv. Tidligere bakterielle infektioner er acceptable, hvis patienterne gennemførte antibiotikakur 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
22. Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure;
23. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil graviditetens ophør, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest;
24. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.