Binimetinib et Encorafenib pour le traitement des tumeurs solides avancées avec mutations BRAF non-V600E (BEAVER)

Critère d'intégration:

Consentement éclairé

1. Consentement éclairé écrit et volontaire signé.
2. Le patient doit être disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

3. Âge > 18 ans, homme ou femme.

   Caractéristiques de la maladie

4. Le patient doit être diagnostiqué avec une tumeur maligne solide documentée histologiquement ou cytologiquement, localement avancée ou métastatique qui est incurable et qui a soit (a) échoué à un traitement standard antérieur, (b) pour lequel aucun traitement standard n'existe, ou (c) un traitement standard n'est pas considéré comme approprié par le patient et le médecin traitant.
5. Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1.
6. La malignité doit exprimer l'une des altérations BRAF suivantes : mutation BRAF affectant le codon : 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 596, 597 598, 599, 601 ; Mutations V600 BRAF : V600K (pour toute tumeur maligne sauf le mélanome), V600D, V600M, V600R ; Suppressions BRAF, c'est-à-dire. V600_K601delinsE ou 1799_1801 du TGA ; Insertions BRAF, c'est-à-dire. T599dup ; Fusions BRAF, c'est-à-dire. KIAA1549:BRAF
7. Tous les patients inscrits doivent être disposés et capables de fournir au moins 1 biopsie tumorale archivée et/ou fraîche au départ pour une évaluation histopathologique et moléculaire pendant la période de sélection avec le binimetinib et l'encorafenib. Des biopsies de tumeurs fraîches supplémentaires appariées avant et pendant le traitement sont obligatoires pour 10 patients inscrits à l'étape 2. Tout patient dont les échantillons de tissus d'archives sont insuffisants ou inadéquats devra fournir une biopsie de tumeur fraîche. Pour tous les autres patients, une nouvelle biopsie de base est facultative, mais fortement recommandée. Si un patient ne présente qu'une seule lésion mesurable par RECIST v1.1, cette lésion peut être utilisée pour la biopsie de référence si elle mesure 2 cm ou plus.
8. Le patient doit être capable d'avaler des pilules

9. Le patient doit être disposé à fournir des échantillons de sang en série pour le profilage moléculaire de l'évolution de l'ADNc

   Caractéristiques des patients

10. Statut de performance ECOG 0-1.

11. Le patient doit avoir une fonction organique adéquate telle que déterminée par les éléments suivants :

    • Fonction rénale : i. Créatinine sérique < 1,5 LSN (limite supérieure de la plage normale) ou clairance de la créatinine calculée > 50 mL/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault suivante :

    Clairance de la créatinine = [(140-âge) x poids (kg) x Constante*] / créatinine (umol/L)

    *Constante = 1,23 pour les hommes et 1,04 pour les femmes

    • Fonction de la moelle osseuse (sans facteurs de croissance hématopoïétiques ni transfusion) : i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leucocytes > 2,0 x 109/L iii. Hémoglobine > 90 g/L ou > 9 g/dL iv. Plaquettes> 75 x 109 / L v. Les transfusions sanguines antérieures sont acceptables, mais les patients doivent avoir atteint les cibles d'hémoglobine et de plaquettes ci-dessus sans nécessiter de transfusion sanguine dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude.

    • Fonction hépatique : i. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN et < 35 uMol/L ; OU bilirubine totale > 1,5 × LSN avec bilirubine indirecte < 1,5 × LSN. Bilirubine totale < 1,5 x LSN ou ≤ 3 x LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert.

    ii. Aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et alanine aminotransférase (ALT/SGPT) < 2 x LSN, sauf si les patients sont connus pour avoir des métastases hépatiques. Pour les patients présentant des métastases hépatiques connues, Aspartate aminotransférase (AST/SGOT) et alanine aminotransférase (ALT/SGPT) < 5 x LSN

    • Fonction cardiaque : i. Une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) normale ≥ 50 % par une analyse MUGA ou un échocardiogramme effectué dans les 4 semaines suivant le début de l'étude.

    ii. Intervalle QTc ≤ 480 ms (ECG en triple)

12. Les participantes en âge de procréer décrites à la section 5.5.4, doit avoir un résultat de test sérique β HCG négatif.
13. Les participantes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces ou acceptables, comme décrit à la section 5.5.4, et de ne pas donner d'ovules du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
14. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces ou acceptables, comme décrit à la section 5.5.4, et de ne pas donner de sperme de dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
15. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

Les patients répondant à l'un des critères suivants sont exclus de l'étude :

1. Tout patient ayant une tumeur exprimant une mutation BRAF V600E
2. Tout patient atteint de mélanome dont la tumeur exprime une mutation BRAF V600K
3. Traitement antérieur avec tout inhibiteur de BRAF (par exemple, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) et/ou tout inhibiteur de MEK (par exemple, binimetinib, trametinib, cobimetinib).
4. Patients recevant une chimiothérapie systémique, une immunothérapie ou une thérapie ciblée, dans les 4 semaines suivant la dernière dose avant le traitement de l'étude. Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de denosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Le traitement local (par exemple par chirurgie locale ou radiothérapie) des lésions isolées à visée palliative est acceptable dans les 2 semaines, après consultation préalable et en accord avec l'investigateur principal.
5. Toute métastase cérébrale symptomatique Remarque : Les patients précédemment traités ou non traités pour cette affection qui sont asymptomatiques en l'absence de corticothérapie et de traitement antiépileptique sont autorisés. Les métastases cérébrales doivent être stables pendant ≥ 4 semaines, avec une imagerie (par exemple, imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives lors du dépistage.
6. Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne
7. Maladie leptoméningée
8. Malignité antérieure ou concomitante dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, avec les exceptions suivantes : cancer basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, cancer superficiel de la vessie, néoplasme intraépithélial de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus ou autre tumeur maligne non invasive ou indolente ; autres tumeurs solides traitées à titre curatif sans signe de récidive pendant au moins 3 ans avant l'entrée dans l'étude (remarque : en fonction du mécanisme d'action, les inhibiteurs de BRAF peuvent entraîner la progression de cancers associés à des mutations RAS)
9. Altération de la fonction cardiovasculaire ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :
10. Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) <6 mois avant le dépistage,
11. Insuffisance cardiaque chronique symptomatique (c.-à-d. New York Heart Association Class ≥ 2), antécédents ou preuves actuelles d'arythmie cardiaque cliniquement significative et/ou d'anomalie de conduction < 6 mois avant le dépistage, sauf fibrillation auriculaire et tachycardie supraventriculaire paroxystique ;
12. Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante de la pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou de la pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg, malgré le traitement en cours ;
13. Sérologie positive connue pour le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) non contrôlée actuellement par un traitement antirétroviral,
14. A des antécédents connus ou est positif pour l'hépatite B active (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). L'ADN du VHB doit être indétectable et HBsAg négatif lors de la visite de dépistage. Les participants qui ont reçu un traitement définitif contre le VHC sont autorisés si l'ARN du VHC est indétectable lors de la visite de dépistage.
15. Antécédents connus de pancréatite aiguë ou chronique. Les patients ayant des antécédents de pancréatite causée par l'immunothérapie ne sont pas exclus si la pancréatite est résolue.
16. Antécédents de maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou de maladie de Crohn nécessitant une intervention médicale (médicaments immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ou chirurgie) ≤ 12 mois avant le début du traitement à l'étude
17. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'encorafenib ou du binimetinib (par exemple, maladies ulcéreuses, vomissements incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec diminution de l'absorption intestinale)
18. Antécédents de facteurs de risque d'hypercoagulation connus (autres que le cancer), c.-à-d. Facteur V Leiden. Les patients ayant des antécédents de TVP ou d'EP qui sont actuellement asymptomatiques et traités par anticoagulothérapie sont autorisés.
19. Trouble neuromusculaire concomitant associé au potentiel d'élévation de la CK (p. ex., myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale)
20. Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après la première dose du traitement à l'étude. Remarque : Les activités musculaires, telles que les exercices intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par le binimetinib
21. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique, par exemple, infection/inflammation active nécessitant un traitement systémique, occlusion intestinale, incapacité à avaler des médicaments, troubles sociaux/ problèmes psychologiques, etc. Les infections bactériennes antérieures sont acceptables si les patients ont terminé le traitement antibiotique 3 jours avant le début du traitement de l'étude.
22. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 3 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle intervention ;
23. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif ;
24. Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent compromettre la capacité du patient à comprendre les informations du patient, à donner son consentement éclairé, à se conformer au protocole de l'étude ou à terminer l'étude.