Binimetinib e Encorafenib para o Tratamento de Tumores Sólidos Avançados com Mutações BRAF Não-V600E (BEAVER)

Critério de inclusão:

Consentimento informado

1. Consentimento informado por escrito e voluntário assinado.
2. O paciente deve estar disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

3. Idade > 18 anos, masculino ou feminino.

   Características da doença

4. O paciente deve ser diagnosticado com uma malignidade sólida metastática ou localmente avançada, documentada histologicamente ou citologicamente, que seja incurável e tenha (a) falhado na terapia padrão anterior, (b) para a qual não existe terapia padrão ou (c) terapia padrão não é considerado apropriado pelo paciente e pelo médico assistente.
5. Doença mensurável pelos critérios RECIST v1.1.
6. A malignidade deve expressar uma das seguintes alterações BRAF: Mutação BRAF afetando o códon: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 596, 597 598, 599, 601; Mutações V600 BRAF: V600K (para qualquer malignidade, exceto melanoma), V600D, V600M, V600R; Deleções de BRAF, ou seja. V600_K601delinsE ou 1799_1801 del TGA; Inserções BRAF, ou seja. T599dup; Fusões BRAF, ou seja. KIAA1549:BRAF
7. Todos os pacientes inscritos devem estar dispostos e aptos a fornecer pelo menos 1 biópsia de arquivo e/ou tumor recente no início do estudo para avaliação histopatológica e molecular durante o período de triagem com binimetinibe e encorafenibe. Biópsias de tumor fresco adicionais pré-tratamento e durante o tratamento são obrigatórias para 10 pacientes inscritos no estágio 2. Qualquer paciente com amostras de tecido de arquivo insuficientes ou inadequadas deverá fornecer uma biópsia de tumor fresco. Para todos os outros pacientes, uma nova biópsia inicial é opcional, mas altamente recomendada. Se um paciente tiver apenas uma única lesão mensurável pelo RECIST v1.1, essa lesão pode ser usada para biópsia de linha de base se tiver 2 cm ou mais.
8. O paciente deve ser capaz de engolir comprimidos

9. O paciente deve estar disposto a fornecer amostras de sangue em série para o perfil molecular da evolução do ctDNA

   Características do paciente

10. Status de desempenho ECOG 0-1.

11. O paciente deve ter função de órgão adequada, conforme determinado pelo seguinte:

    • Função renal: i. Creatinina sérica < 1,5 LSN (limite superior da faixa normal) ou uma depuração de creatinina calculada de > 50mL/min usando a seguinte fórmula de Cockcroft-Gault:

    Depuração de creatinina = [(140-idade) x peso (kg) x Constante*] / creatinina (umol/L)

    *Constante = 1,23 para homens e 1,04 para mulheres

    • Função da medula óssea (sem fatores de crescimento hematopoiéticos ou transfusão): i. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leucócitos > 2,0 x 109/L iii. Hemoglobina > 90 g/L ou > 9g/dL iv. Plaquetas > 75 x 109/L v. Transfusões de sangue anteriores são aceitáveis, no entanto, os pacientes devem ter alcançado as metas de hemoglobina e plaquetas acima sem exigir uma transfusão de sangue dentro de 14 dias antes da entrada no estudo.

    • Função hepática: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN e < 35 uMol/L; OU bilirrubina total >1,5 × LSN com bilirrubina indireta <1,5 × LSN. Bilirrubina total < 1,5 x LSN ou ≤ 3 x LSN para pacientes com Síndrome de Gilbert.

    ii. Aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) < 2 x LSN, a menos que os pacientes tenham metástases hepáticas conhecidas. Para pacientes com metástases hepáticas conhecidas, Aspartato aminotransferase (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) < 5 x LSN

    • Função cardíaca: i. Uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) normal de ≥ 50% por uma varredura MUGA ou ecocardiograma realizado dentro de 4 semanas após o início do estudo.

    ii. Intervalo QTc ≤ 480 ms (ECGs triplicados)

12. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar, conforme descrito na Seção 5.5.4, deve ter um resultado de teste de β HCG sérico negativo.
13. As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes ou aceitáveis, conforme descrito na Seção 5.5.4, e não doar óvulos da Triagem até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
14. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes ou aceitáveis, conforme descrito na Seção 5.5.4, e não doar esperma da Triagem até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
15. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios são excluídos do estudo:

1. Qualquer paciente com um tumor expressando uma mutação BRAF V600E
2. Qualquer paciente com melanoma cujo tumor expresse uma mutação BRAF V600K
3. Terapia anterior com qualquer inibidor de BRAF (por exemplo, encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) e/ou qualquer inibidor de MEK (por exemplo, binimetinib, trametinib, cobimetinib).
4. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica, imunoterapia ou terapia direcionada, dentro de 4 semanas a partir da última dose antes do tratamento do estudo. O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas, antes e durante o estudo, desde que iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. O tratamento local (por exemplo, por cirurgia local ou radioterapia) de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável dentro de 2 semanas, com consulta prévia e de acordo com o investigador principal.
5. Qualquer metástase cerebral sintomática Nota: Os pacientes previamente tratados ou não tratados para esta condição que são assintomáticos na ausência de corticosteróide e terapia antiepiléptica são permitidos. As metástases cerebrais devem permanecer estáveis ​​por ≥ 4 semanas, com imagens (por exemplo, ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas na triagem.
6. Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina
7. doença leptomeníngea
8. Malignidade anterior ou concomitante dentro de 3 anos da entrada no estudo, com as seguintes exceções: câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente; outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo (nota: com base no mecanismo de ação, os inibidores BRAF podem causar progressão de cânceres associados a mutações RAS)
9. Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:
10. História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) <6 meses antes da triagem,
11. Insuficiência cardíaca crônica sintomática (i.e. Classe ≥ 2 da New York Heart Association), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução <6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística;
12. Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg, apesar da terapia atual;
13. Sorologia positiva conhecida para HIV (vírus da imunodeficiência humana) que atualmente não é controlada com terapia anti-retroviral,
14. Tem um histórico conhecido ou é positivo para hepatite B ativa (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). O DNA do HBV deve ser indetectável e HBsAg negativo na visita de triagem. Os participantes que tiveram tratamento definitivo para HCV são permitidos se o RNA do HCV for indetectável na visita de triagem.
15. História conhecida de pancreatite aguda ou crônica. Pacientes com história prévia de pancreatite causada por imunoterapia não são excluídos se a pancreatite for resolvida.
16. Histórico de doença inflamatória intestinal crônica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (medicamentos imunomoduladores ou imunossupressores ou cirurgia) ≤ 12 meses antes do início do tratamento do estudo
17. Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de encorafenibe ou binimetinibe (por exemplo, doenças ulcerativas, vômitos descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal)
18. História de fatores de risco de hipercoagulabilidade conhecidos (exceto câncer), ou seja, Fator V Leiden. Pacientes com história prévia de TVP ou EP que estão atualmente assintomáticos e tratados com terapia anticoagulante são permitidos.
19. Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado ao potencial de CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
20. Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK devem ser evitadas durante o tratamento com binimetinibe
21. Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação ativa que requer terapia sistêmica, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, problemas sociais/ questões psicológicas, etc. Infecções bacterianas anteriores são aceitáveis ​​se os pacientes concluírem o ciclo de antibióticos 3 dias antes de iniciar o tratamento do estudo.
22. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento;
23. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por teste laboratorial hCG positivo;
24. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.