Биниметиниб и энкорафениб для лечения запущенных солидных опухолей с мутациями BRAF, отличными от V600E (BEAVER)

Критерии включения:

Информированное согласие

1. Подписанное письменное и добровольное информированное согласие.
2. Пациент должен быть готов и способен соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

3. Возраст > 18 лет, мужчина или женщина.

   Характеристики болезни

4. У пациента должно быть диагностировано гистологически или цитологически подтвержденное местно-распространенное или метастатическое солидное злокачественное новообразование, которое является неизлечимым и имеет либо (а) неэффективность предшествующей стандартной терапии, (б) для которой не существует стандартной терапии, либо (в) стандартную терапию. пациент и лечащий врач считают его нецелесообразным.
5. Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST v1.1.
6. Злокачественное новообразование должно выражать одно из следующих изменений BRAF: мутация BRAF, затрагивающая кодон: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 596, 597 598, 599, 601; Мутации BRAF V600: V600K (для любых злокачественных новообразований, кроме меланомы), V600D, V600M, V600R; Делеции BRAF, т.е. V600_K601delinsE или 1799_1801 del TGA; Вставки BRAF, т.е. Т599дуп; Слияния BRAF, т.е. КИАА1549: BRAF
7. Все включенные в исследование пациенты должны быть готовы и в состоянии предоставить как минимум 1 архивную и/или свежую биопсию опухоли на исходном уровне для гистопатологической и молекулярной оценки в течение периода скрининга с биметинибом и энкорафенибом. Дополнительные согласованные биопсии свежей опухоли до лечения и во время лечения являются обязательными для 10 пациентов, включенных в стадию 2. Любой пациент с недостаточным или неадекватным архивным образцом ткани должен будет предоставить биопсию свежей опухоли. Для всех остальных пациентов свежая исходная биопсия необязательна, но настоятельно рекомендуется. Если у пациента имеется только одно поражение, поддающееся измерению с помощью RECIST v1.1, это поражение можно использовать для исходной биопсии, если оно составляет 2 см или больше.
8. Пациент должен уметь глотать таблетки

9. Пациент должен быть готов предоставить серийные образцы крови для молекулярного профилирования эволюции цДНК.

   Характеристики пациента

10. Состояние производительности ECOG 0-1.

11. Пациент должен иметь адекватную функцию органа, что определяется следующим:

    • Функция почек: i. Креатинин сыворотки < 1,5 ВГН (верхняя граница нормального диапазона) или расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по следующей формуле Кокрофта-Голта:

    Клиренс креатинина = [(140-возраст) x вес (кг) x постоянная*] / креатинин (мкмоль/л)

    *Константа = 1,23 для мужчин и 1,04 для женщин.

    • Функция костного мозга (без гемопоэтических факторов роста или трансфузии): i. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > 1,0 x 109/л ii. Лейкоциты > 2,0 x 109/л iii. Гемоглобин > 90 г/л или > 9 г/дл iv. Тромбоциты > 75 x 109/л v. Предыдущие переливания крови допустимы, однако пациенты должны достичь указанных выше целевых уровней гемоглобина и тромбоцитов без необходимости переливания крови в течение 14 дней до включения в исследование.

    • Функция печени: i. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН и < 35 мкмоль/л; ИЛИ общий билирубин > 1,5 × ВГН с непрямым билирубином < 1,5 × ВГН. Общий билирубин < 1,5 х ВГН или ≤ 3 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера.

    II. Аспартатаминотрансфераза (АСТ/SGOT) и аланинаминотрансфераза (ALT/SGPT) < 2 x ULN, за исключением случаев, когда известно, что у пациентов есть метастазы в печень. У пациентов с известными метастазами в печень аспартатаминотрансфераза (АСТ/SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ/SGPT) < 5 x ULN

    • Сердечная функция: i. Нормальная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным MUGA-сканирования или эхокардиограммы, выполненной в течение 4 недель после начала исследования.

    II. Интервал QTc ≤ 480 мс (тройные ЭКГ)

12. Женщины-участницы детородного возраста, как описано в Разделе 5.5.4, должен иметь отрицательный результат теста на β-ХГЧ в сыворотке.
13. Участницы женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных или приемлемых методов контрацепции, как описано в Разделе 5.5.4. и не сдавать яйцеклетки от скрининга в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
14. Участники-мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективных или приемлемых методов контрацепции, как описано в Разделе 5.5.4. и не сдавать сперму от скрининга до истечения 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
15. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, исключаются из исследования:

1. Любой пациент с опухолью, экспрессирующей мутацию BRAF V600E.
2. Любой пациент с меланомой, опухоль которого экспрессирует мутацию BRAF V600K.
3. Предшествующая терапия любым ингибитором BRAF (например, энкорафенибом, дабрафенибом, вемурафенибом) и/или любым ингибитором MEK (например, биниметинибом, траметинибом, кобиметинибом).
4. Пациенты, получающие какую-либо системную химиотерапию, иммунотерапию или таргетную терапию в течение 4 недель с момента последней дозы перед исследуемым лечением. Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до лечения. Местное лечение (например, местная хирургия или лучевая терапия) изолированных поражений с паллиативной целью допустимо в течение 2 недель после предварительной консультации и по согласованию с главным исследователем.
5. Любые симптоматические метастазы в головной мозг. Примечание. Допускаются пациенты, ранее леченные или нелеченные по поводу этого состояния, у которых симптомы отсутствуют при отсутствии кортикостероидной и противоэпилептической терапии. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение ≥ 4 недель, при этом визуализация (например, магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]) не должна демонстрировать текущих признаков прогрессирования метастазов в головной мозг при скрининге.
6. Анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); история дегенеративных заболеваний сетчатки
7. Лептоменингиальная болезнь
8. Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за следующими исключениями: адекватно леченный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, внутриэпителиальное новообразование предстательной железы, карцинома in situ шейки матки или другое неинвазивное или индолентное злокачественное новообразование; другие солидные опухоли, получавшие радикальное лечение без признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до включения в исследование (примечание: в зависимости от механизма действия ингибиторы BRAF могут вызывать прогрессирование рака, связанного с мутациями RAS)
9. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего:
10. История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) <6 месяцев до скрининга,
11. Симптоматическая хроническая сердечная недостаточность (т. класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), история или текущие данные о клинически значимой сердечной аритмии и/или нарушении проводимости <6 месяцев до скрининга, за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
12. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое повышение систолического артериального давления ≥ 150 мм рт. ст. или диастолического артериального давления ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию;
13. Известный положительный серологический анализ на ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), который в настоящее время не контролируется антиретровирусной терапией,
14. Имеет известную историю или положительный результат на активный гепатит В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или гепатит С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]). ДНК HBV не должна обнаруживаться, а HBsAg должен быть отрицательным во время скринингового визита. Участники, прошедшие окончательное лечение ВГС, допускаются, если РНК ВГС не обнаруживается во время скринингового визита.
15. Известный анамнез острого или хронического панкреатита. Пациенты с предшествующим панкреатитом, вызванным иммунотерапией, не исключаются, если панкреатит разрешился.
16. История хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требующая медицинского вмешательства (иммуномодулирующие или иммунодепрессивные препараты или хирургическое вмешательство) ≤ 12 месяцев до начала исследуемого лечения
17. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание энкорафениба или биниметиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая рвота, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением всасывания в кишечнике)
18. История известных факторов риска гиперкоагуляции (кроме рака), т.е. Фактор V Лейден. Допускаются пациенты с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе, которые в настоящее время бессимптомны и проходят антикоагулянтную терапию.
19. Сопутствующие нервно-мышечные расстройства, связанные с потенциальным повышением уровня КК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия)
20. Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Во время лечения биметинибом следует избегать мышечной активности, такой как интенсивные физические упражнения, которые могут привести к значительному повышению уровня КФК в плазме.
21. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования, например, активная инфекция/воспаление, требующее системной терапии, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарства, социальное/ психологические проблемы и т. Предыдущие бактериальные инфекции допустимы, если пациенты завершили курс антибиотиков за 3 дня до начала исследуемого лечения.
22. Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры;
23. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения гестации, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ;
24. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.