Binimetinib y Encorafenib para el tratamiento de tumores sólidos avanzados con mutaciones BRAF distintas de V600E (BEAVER)

Criterios de inclusión:

Consentimiento informado

1. Consentimiento informado escrito y voluntario firmado.
2. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

3. Edad > 18 años, hombre o mujer.

   Características de la enfermedad

4. El paciente debe ser diagnosticado con una neoplasia maligna sólida metastásica o localmente avanzada documentada histológica o citológicamente que sea incurable y (a) haya fallado en la terapia estándar anterior, (b) para la cual no existe una terapia estándar, o (c) terapia estándar no se considera apropiado por el paciente y el médico tratante.
5. Enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1.
6. La malignidad debe expresar una de las siguientes alteraciones BRAF: Mutación BRAF que afecta el codón: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 596, 597 598, 599, 601; Mutaciones V600 BRAF: V600K (para cualquier malignidad excepto melanoma), V600D, V600M, V600R; Supresiones BRAF, es decir. V600_K601delinsE o 1799_1801 del TGA; Inserciones BRAF, es decir. T599dup; Fusiones BRAF, es decir. KIAA1549:BRAF
7. Todos los pacientes inscritos deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar al menos 1 biopsia tumoral fresca y/o de archivo al inicio del estudio para una evaluación histopatológica y molecular durante el período de selección con binimetinib y encorafenib. Las biopsias de tumor fresco coincidentes antes del tratamiento y durante el tratamiento son obligatorias para 10 pacientes inscritos en el estadio 2. Cualquier paciente con muestras de tejido de archivo insuficientes o inadecuadas deberá proporcionar una biopsia de tumor fresco. Para todos los demás pacientes, una biopsia inicial fresca es opcional, pero muy recomendable. Si un paciente solo tiene una única lesión medible por RECIST v1.1, esta lesión se puede usar para la biopsia de referencia si mide 2 cm o más.
8. El paciente debe poder tragar pastillas.

9. El paciente debe estar dispuesto a proporcionar muestras de sangre en serie para el perfil molecular de la evolución del ctDNA

   Características del paciente

10. Estado funcional ECOG 0-1.

11. El paciente debe tener una función orgánica adecuada según lo determinado por lo siguiente:

    • Función renal: i. Creatinina sérica < 1,5 ULN (límite superior del rango normal) o un aclaramiento de creatinina calculado de > 50 ml/min usando la siguiente fórmula de Cockcroft-Gault:

    Aclaramiento de creatinina = [(140-edad) x peso (kg) x Constante*] / creatinina (umol/L)

    *Constante = 1,23 para hombres y 1,04 para mujeres

    • Función de la médula ósea (sin factores de crecimiento hematopoyético o transfusión): i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,0 x 109/L ii. Leucocitos > 2,0 x 109/L iii. Hemoglobina > 90 g/L o > 9 g/dL iv. Plaquetas > 75 x 109/L v. Las transfusiones de sangre anteriores son aceptables, sin embargo, los pacientes deben haber alcanzado los objetivos de hemoglobina y plaquetas anteriores sin requerir una transfusión de sangre dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.

    • Función hepática: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN y < 35 uMol/L; O bilirrubina total >1,5 × ULN con bilirrubina indirecta < 1,5 × ULN. Bilirrubina total < 1,5 x ULN o ≤ 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert.

    ii. Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) < 2 x LSN, a menos que se sepa que los pacientes tienen metástasis hepáticas. Para pacientes con metástasis hepáticas conocidas, aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) < 5 x LSN

    • Función cardíaca: i. Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) normal de ≥ 50 % según una exploración MUGA o un ecocardiograma realizado dentro de las 4 semanas posteriores al comienzo del estudio.

    ii. Intervalo QTc ≤ 480 ms (ECG por triplicado)

12. Mujeres participantes en edad fértil como se describe en la Sección 5.5.4, debe tener un resultado negativo en la prueba de β HCG en suero.
13. Las mujeres participantes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos que sean altamente efectivos o aceptables, como se describe en la Sección 5.5.4. y no donar óvulos de la selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio
14. Los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos que sean altamente efectivos o aceptables, como se describe en la Sección 5.5.4. y no donar esperma de la Selección hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
15. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

Quedan excluidos del estudio los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios:

1. Cualquier paciente con un tumor que exprese una mutación BRAF V600E
2. Cualquier paciente con melanoma cuyo tumor exprese una mutación BRAF V600K
3. Terapia previa con cualquier inhibidor de BRAF (p. ej., encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) y/o cualquier inhibidor de MEK (p. ej., binimetinib, trametinib, cobimetinib).
4. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, inmunoterapia o terapia dirigida, dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio. El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. El tratamiento local (p. ej., mediante cirugía local o radioterapia) de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable en un plazo de 2 semanas, con consulta previa y de acuerdo con el investigador principal.
5. Cualquier metástasis cerebral sintomática Nota: Se permiten pacientes tratados previamente o no tratados para esta afección que están asintomáticos en ausencia de corticosteroides y terapia antiepiléptica. Las metástasis cerebrales deben permanecer estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (p. ej., imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) que no demuestren evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas en la selección.
6. Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores de riesgo actuales de OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina
7. Enfermedad leptomeníngea
8. Neoplasia maligna anterior o concurrente dentro de los 3 años posteriores al ingreso al estudio, con las siguientes excepciones: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino u otra neoplasia maligna no invasiva o indolente; otros tumores sólidos tratados de manera curativa sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años antes del ingreso al estudio (nota: según el mecanismo de acción, los inhibidores de BRAF pueden provocar la progresión de los cánceres asociados con mutaciones en RAS)
9. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:
10. Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) <6 meses antes de la selección,
11. Insuficiencia cardíaca crónica sintomática (es decir, Clase de la New York Heart Association ≥ 2), antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción <6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística;
12. Hipertensión no controlada definida como elevación persistente de la presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg, a pesar de la terapia actual;
13. Serología positiva conocida para el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) que actualmente no se controla con la terapia antirretroviral,
14. Tiene antecedentes conocidos o es positivo para hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (definida como detección de ARN del VHC [cualitativo]). El ADN del VHB debe ser indetectable y HBsAg negativo en la visita de selección. Los participantes que han recibido tratamiento definitivo para el VHC están permitidos si el ARN del VHC es indetectable en la visita de selección.
15. Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica. Los pacientes con historia previa de pancreatitis causada por inmunoterapia no están excluidos si la pancreatitis se resuelve.
16. Historial de enfermedad intestinal inflamatoria crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤ 12 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio
17. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que puede alterar significativamente la absorción de encorafenib o binimetinib (p. ej., enfermedades ulcerativas, vómitos incontrolables, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado con disminución de la absorción intestinal)
18. Antecedentes de factores de riesgo de hipercoagulabilidad conocidos (aparte del cáncer), es decir. Factor V Leiden. Se permiten pacientes con antecedentes de TVP o EP anteriores que actualmente están asintomáticos y tratados con terapia anticoagulante.
19. Trastorno neuromuscular concurrente que se asocia con la posibilidad de elevación de la CK (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
20. Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Durante el tratamiento con binimetinib, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
21. Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, p. ej., infección/inflamación activa que requiera terapia sistémica, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas psicológicos, etc. Las infecciones bacterianas previas son aceptables si los pacientes completaron el ciclo de antibióticos 3 días antes de iniciar el tratamiento del estudio.
22. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento;
23. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva;
24. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.