Binimetynib i enkorafenib w leczeniu zaawansowanych guzów litych z mutacjami BRAF innymi niż V600E (BEAVER)

Kryteria przyjęcia:

Świadoma zgoda

1. Podpisana pisemna i dobrowolna świadoma zgoda.
2. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

3. Wiek > 18 lat, mężczyzna lub kobieta.

   Charakterystyka choroby

4. U pacjenta należy zdiagnozować histologicznie lub cytologicznie udokumentowanego, miejscowo zaawansowanego lub litego nowotworu złośliwego z przerzutami, który jest nieuleczalny i po którym (a) wcześniejsza standardowa terapia zakończyła się niepowodzeniem, (b) dla którego nie istnieje standardowe leczenie lub (c) standardowe leczenie nie jest uważane za właściwe przez pacjenta i lekarza prowadzącego.
5. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST v1.1.
6. Nowotwór złośliwy musi wykazywać ekspresję jednej z następujących mutacji BRAF: Mutacja BRAF wpływająca na kodon: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 596, 597 598, 599, 601; mutacje V600 BRAF: V600K (dla każdego nowotworu poza czerniakiem), V600D, V600M, V600R; delecje BRAF, tj. V600_K601delinsE lub 1799_1801 del TGA; wstawki BRAF, tj. kopia T599; fuzje BRAF, tj. KIAA1549: BRAF
7. Wszyscy włączeni pacjenci muszą być chętni i zdolni do wykonania co najmniej 1 archiwalnej i/lub świeżej biopsji guza na początku badania do oceny histopatologicznej i molekularnej w okresie przesiewowym binimetynibu i enkorafenibu. Dodatkowe dopasowane świeże biopsje guza przed leczeniem iw trakcie leczenia są obowiązkowe w przypadku 10 pacjentów włączonych do etapu 2. Każdy pacjent z niewystarczającymi lub nieodpowiednimi archiwalnymi próbkami tkanek będzie musiał wykonać świeżą biopsję guza. W przypadku wszystkich pozostałych pacjentów świeża wyjściowa biopsja jest opcjonalna, ale wysoce zalecana. Jeśli pacjent ma tylko jedną mierzalną zmianę według RECIST v1.1, zmiana ta może być wykorzystana do biopsji wyjściowej, jeśli ma 2 cm lub więcej.
8. Pacjent musi być w stanie połykać tabletki

9. Pacjent musi być chętny do dostarczenia seryjnych próbek krwi do profilowania molekularnego ewolucji ctDNA

   Charakterystyka pacjenta

10. Stan wydajności ECOG 0-1.

11. Pacjent musi mieć odpowiednią funkcję narządu określoną przez:

    • Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 GGN (górna granica normy) lub obliczony klirens kreatyniny > 50 ml/min przy użyciu następującego wzoru Cockcrofta-Gaulta:

    Klirens kreatyniny = [(140-wiek) x masa ciała (kg) x stała*] / kreatynina (umol/l)

    *Stała = 1,23 dla mężczyzn i 1,04 dla kobiet

    • Czynność szpiku kostnego (bez hematopoetycznych czynników wzrostu lub transfuzji): Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1,0 x 109/l ii. Leukocyty > 2,0 x 109/l iii. Hemoglobina > 90 g/l lub > 9 g/dl iv. Płytki krwi > 75 x 109/l v. Wcześniejsze transfuzje krwi są dopuszczalne, jednak pacjenci muszą osiągnąć powyższe docelowe poziomy hemoglobiny i płytek krwi bez konieczności transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.

    • Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN i < 35 uMol/l; LUB bilirubina całkowita >1,5 × GGN z bilirubiną pośrednią <1,5 × GGN. Stężenie bilirubiny całkowitej < 1,5 x GGN lub ≤ 3 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta.

    II. Aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) < 2 x GGN, chyba że wiadomo, że u pacjentów występują przerzuty do wątroby. U pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby, aminotransferaza asparaginianowa (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT/SGPT) < 5 x GGN

    • Czynność serca: Prawidłowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu MUGA lub echokardiogramie wykonanym w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania.

    II. Odstęp QTc ≤ 480 ms (potrójne EKG)

12. Uczestniczki w wieku rozrodczym opisane w sekcji 5.5.4, musi mieć ujemny wynik testu βHCG w surowicy.
13. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji, które są wysoce skuteczne lub akceptowalne, jak opisano w sekcji 5.5.4, i nie oddawać komórek jajowych z badań przesiewowych do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku
14. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji, które są wysoce skuteczne lub akceptowalne, jak opisano w sekcji 5.5.4, i nie oddawać nasienia z badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku.
15. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów są wykluczeni z badania:

1. Każdy pacjent z guzem wykazującym ekspresję mutacji BRAF V600E
2. Każdy pacjent z czerniakiem, u którego guz wykazuje ekspresję mutacji BRAF V600K
3. Wcześniejsza terapia jakimkolwiek inhibitorem BRAF (np. enkorafenibem, dabrafenibem, wemurafenibem) i/lub jakimkolwiek inhibitorem MEK (np. binimetynibem, trametynibem, kobimetynibem).
4. Pacjenci otrzymujący chemioterapię ogólnoustrojową, immunoterapię lub terapię celowaną w ciągu 4 tygodni od ostatniej dawki przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Miejscowe leczenie (np. chirurgia miejscowa lub radioterapia) izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym jest dopuszczalne w ciągu 2 tygodni, po uprzedniej konsultacji i porozumieniu z głównym badaczem.
5. Wszelkie objawowe przerzuty do mózgu Uwaga: Dopuszcza się pacjentów wcześniej leczonych lub nieleczonych z powodu tego schorzenia, u których nie występują objawy przy braku leczenia kortykosteroidami i lekami przeciwpadaczkowymi. Przerzuty do mózgu muszą być stabilne przez ≥ 4 tygodnie, a badania obrazowe (np. rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) nie wykazują aktualnych dowodów na postępujące przerzuty do mózgu podczas badań przesiewowych.
6. Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
7. Choroba leptomeningalna
8. przebyty lub współistniejący nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania, z następującymi wyjątkami: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, śródnabłonkowy nowotwór prostaty, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub łagodny nowotwór złośliwy; inne guzy lite leczone wyleczalnie bez cech nawrotu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania (uwaga: w oparciu o mechanizm działania inhibitory BRAF mogą powodować progresję nowotworów związanych z mutacjami RAS)
9. Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:
10. Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym,
11. Objawowa przewlekła niewydolność serca (tj. klasa ≥ 2 według New York Heart Association), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnej arytmii serca i/lub nieprawidłowości przewodzenia <6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego;
12. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowego ciśnienia krwi ≥ 100 mmHg, pomimo aktualnego leczenia;
13. Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa niedoboru odporności), który nie jest obecnie kontrolowany za pomocą terapii przeciwretrowirusowej,
14. Ma historię aktywnego zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanego jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanego jako wykryty RNA HCV [jakościowo]) lub jest w przeszłości dodatni. Podczas wizyty przesiewowej DNA HBV musi być niewykrywalne i HBsAg ujemne. Uczestnicy, którzy przeszli ostateczne leczenie HCV, są dopuszczeni, jeśli RNA HCV jest niewykrywalne podczas wizyty przesiewowej.
15. Znana historia ostrego lub przewlekłego zapalenia trzustki. Pacjenci z zapaleniem trzustki wywołanym immunoterapią w wywiadzie nie są wykluczeni, jeśli zapalenie trzustki ustąpi.
16. Przewlekła choroba zapalna jelit lub choroba Leśniowskiego-Crohna w wywiadzie wymagająca interwencji medycznej (leki immunomodulujące lub immunosupresyjne lub zabieg chirurgiczny) ≤ 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
17. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby, które mogą znacząco zmieniać wchłanianie enkorafenibu lub binimetynibu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane wymioty, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym)
18. Historia znanych czynników ryzyka nadkrzepliwości (innych niż rak), tj. Czynnik V Lejda. Pacjenci z wywiadem DVT lub PE, którzy obecnie nie mają objawów i są leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, są dopuszczani.
19. Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe, które są związane z potencjalnym zwiększeniem CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
20. Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego schematu intensywnych ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku. Uwaga: podczas leczenia binimetynibem należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu
21. Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego, np. czynna infekcja/stan zapalny wymagający leczenia ogólnoustrojowego, niedrożność jelit, niezdolność do połykania leków, problemy społeczne/ problemy psychologiczne itp. Wcześniejsze infekcje bakteryjne są dopuszczalne, jeśli pacjenci ukończyli kurację antybiotykową na 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
22. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury;
23. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG;
24. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.