Binimetinib och Encorafenib för behandling av avancerade solida tumörer med icke-V600E BRAF-mutationer (BEAVER)

Inklusionskriterier:

Informerat samtycke

1. Undertecknat skriftligt och frivilligt informerat samtycke.
2. Patienten måste vara villig och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

3. Ålder > 18 år, man eller kvinna.

   Sjukdomsegenskaper

4. Patienten måste diagnostiseras med en histologiskt eller cytologiskt dokumenterad, lokalt avancerad eller metastaserad solid malignitet som är obotlig och har antingen (a) misslyckad tidigare standardbehandling, (b) för vilken det inte finns någon standardterapi eller (c) standardterapi inte anses lämpligt av patienten och behandlande läkare.
5. Mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier.
6. Malignitet måste uttrycka en av följande BRAF-förändringar: BRAF-mutationspåverkande kodon: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 9, 5, 9, 5, 9, 9 601; V600 BRAF-mutationer: V600K (för alla maligniteter utom melanom), V600D, V600M, V600R; BRAF-raderingar dvs. V600_K601delinsE eller 1799_1801 del TGA; BRAF-insättningar dvs. T599dup; BRAF-fusioner dvs. KIAA1549:BRAF
7. Alla inskrivna patienter måste vara villiga och kunna tillhandahålla minst en arkiv- och/eller färsk tumörbiopsi vid baslinjen för histopatologisk och molekylär utvärdering under screeningsperioden med binimetinib och encorafenib. Ytterligare matchade förbehandling och under-behandling färska tumörbiopsier är obligatoriska för 10 patienter inskrivna i steg 2. Alla patienter med otillräckliga eller otillräckliga arkivvävnadsprover kommer att behöva tillhandahålla en ny tumörbiopsi. För alla andra patienter är en ny baslinjebiopsi valfri, men rekommenderas starkt. Om en patient bara har en enda mätbar lesion enligt RECIST v1.1, kan denna lesion användas för baslinjebiopsi om den är 2 cm eller större.
8. Patienten måste kunna svälja piller

9. Patienten måste vara villig att tillhandahålla seriella blodprover för molekylär profilering av ctDNA-utveckling

   Patientegenskaper

10. ECOG-prestandastatus 0-1.

11. Patienten måste ha adekvat organfunktion enligt följande:

    • Njurfunktion: i. Serumkreatinin < 1,5 ULN (övre normalgräns) eller en beräknad kreatininclearance på > 50 ml/min med följande Cockcroft-Gault-formel:

    Kreatininclearance = [(140-ålder) x vikt (kg) x konstant*] / kreatinin (umol/L)

    *Konstant = 1,23 för män och 1,04 för kvinnor

    • Benmärgsfunktion (utan hematopoetiska tillväxtfaktorer eller transfusion): i. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1,0 x 109/L ii. Leukocyter > 2,0 x 109/L iii. Hemoglobin > 90 g/L eller > 9 g/dL iv. Trombocyter > 75 x 109/L v. Tidigare blodtransfusioner är acceptabla, men patienterna måste ha uppnått ovanstående hemoglobin- och blodplättsmål utan att behöva blodtransfusion inom 14 dagar innan studiestart.

    • Leverfunktion: i. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN och < 35 uMol/L; ELLER totalt bilirubin >1,5 × ULN med indirekt bilirubin < 1,5 × ULN. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN eller ≤ 3 x ULN för patienter med Gilberts syndrom.

    ii. Aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) < 2 x ULN, såvida det inte är känt att patienter har levermetastaser. För patienter med kända levermetastaser, aspartataminotransferas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/SGPT) < 5 x ULN

    • Hjärtfunktion: i. En normal vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 % genom en MUGA-skanning eller ekokardiogram utförd inom 4 veckor efter studiens början.

    ii. QTc-intervall ≤ 480 ms (tre exemplar av EKG)

12. Kvinnliga deltagare i fertil ålder enligt beskrivning i avsnitt 5.5.4, måste ha ett negativt serum β HCG-testresultat.
13. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmetoder som är mycket effektiva eller acceptabla, enligt beskrivningen i avsnitt 5.5.4, och att inte donera ägg från screening förrän 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
14. Manliga deltagare måste gå med på att använda preventivmetoder som är mycket effektiva eller acceptabla, som beskrivs i avsnitt 5.5.4, och att inte donera spermier från screening förrän 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
15. Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier exkluderas från studien:

1. Alla patienter med en tumör som uttrycker en BRAF V600E-mutation
2. Alla patienter med melanom vars tumör uttrycker en BRAF V600K-mutation
3. Tidigare behandling med någon BRAF-hämmare (t.ex. encorafenib, dabrafenib, vemurafenib) och/eller någon MEK-hämmare (t.ex. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
4. Patienter som får någon systemisk kemoterapi, immunterapi eller riktad terapi inom 4 veckor från den sista dosen före studiebehandlingen. Patienten kan få en stabil dos av bisfosfonater eller denosumab för benmetastaser, före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Lokal behandling (t.ex. genom lokal kirurgi eller strålbehandling) av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel inom 2 veckor, med föregående konsultation och i samråd med huvudutredaren.
5. Alla symtomatiska hjärnmetastaser Obs: Patienter som tidigare behandlats eller obehandlats för detta tillstånd och som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroid- och antiepileptika är tillåtna. Hjärnmetastaser måste vara stabila i ≥ 4 veckor, med avbildning (t.ex. magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]) som inte visar några aktuella tecken på progressiva hjärnmetastaser vid screening.
6. Historik eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerat glaukom eller okulär hypertoni, historia av hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historia av retinal degenerativ sjukdom
7. Leptomeningeal sjukdom
8. Tidigare eller samtidig malignitet inom 3 år från studiestart, med följande undantag: adekvat behandlad basal eller skivepitelcancer hudcancer, ytlig blåscancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen eller annan icke-invasiv eller indolent malignitet; andra solida tumörer som behandlats botande utan tecken på återfall i minst 3 år innan studiestart (notera: baserat på verkningsmekanismen kan BRAF-hämmare orsaka progression av cancer som är associerade med RAS-mutationer)
9. Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive något av följande:
10. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) <6 månader före screening,
11. Symtomatisk kronisk hjärtsvikt (dvs. New York Heart Association klass ≥ 2), historia eller aktuella tecken på kliniskt signifikant hjärtarytmi och/eller överledningsstörning <6 månader före screening förutom förmaksflimmer och paroxysmal supraventrikulär takykardi;
12. Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande höjning av systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg, trots aktuell behandling;
13. Känd positiv serologi för HIV (Humant immunbristvirus) som för närvarande inte kontrolleras med antiretroviral terapi,
14. Har en känd historia av eller är positiv för aktiv hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (definierad som HCV RNA [kvalitativ] detekteras). HBV-DNA måste vara odetekterbart och HBsAg-negativt vid screeningbesök. Deltagare som har fått definitiv behandling för HCV är tillåtna om HCV-RNA inte kan detekteras vid screeningbesöket.
15. Känd historia av akut eller kronisk pankreatit. Patienter med tidigare pankreatit orsakad av immunterapi utesluts inte om pankreatit är över.
16. Historik med kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller Crohns sjukdom som kräver medicinsk intervention (immunmodulerande eller immunsuppressiva mediciner eller kirurgi) ≤ 12 månader innan studiebehandling påbörjas
17. Nedsatt mag-tarmfunktion eller sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av encorafenib eller binimetinib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerade kräkningar, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion med minskad intestinal absorption)
18. Anamnes på kända hyperkoaguerbarhetsriskfaktorer (andra än cancer) dvs. Faktor V Leiden. Patienter med tidigare DVT eller PE som för närvarande är asymtomatiska och behandlade med antikoaguleringsterapi är tillåtna.
19. Samtidig neuromuskulär störning som är associerad med risken för förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi)
20. Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsrutin efter den första dosen av studiebehandlingen. Obs: Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med binimetinib
21. Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer, t.ex. aktiv infektion/inflammation som kräver systemisk terapi, tarmobstruktion, oförmögen att svälja medicin, sociala/ psykiska problem osv. Tidigare bakterieinfektioner är acceptabla om patienterna avslutade antibiotikakuren 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
22. Patienter som har genomgått en större operation ≤ 3 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur;
23. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest;
24. Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra patientens förmåga att förstå patientinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien.