Binimetinib und Encorafenib zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Nicht-V600E-BRAF-Mutationen (BEAVER)

Einschlusskriterien:

Einverständniserklärung

1. Unterschriebene schriftliche und freiwillige Einverständniserklärung.
2. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

3. Alter > 18 Jahre, männlich oder weiblich.

   Krankheitsmerkmale

4. Beim Patienten muss eine histologisch oder zytologisch dokumentierte, lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Malignität diagnostiziert werden, die unheilbar ist und entweder (a) eine vorherige Standardtherapie versagt hat, (b) für die keine Standardtherapie existiert, oder (c) eine Standardtherapie vom Patienten und behandelnden Arzt als nicht angemessen erachtet wird.
5. Messbare Krankheit nach RECIST v1.1-Kriterien.
6. Malignität muss eine der folgenden BRAF-Veränderungen aufweisen: BRAF-Mutation, die Codon betrifft: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 595, 596, 597 598, 599, 601; V600 BRAF-Mutationen: V600K (für alle bösartigen Erkrankungen außer Melanom), V600D, V600M, V600R; BRAF-Löschungen, dh. V600_K601delinsE oder 1799_1801 del TGA; BRAF-Einfügungen dh. T599dup; BRAF-Fusionen, dh. KIAA1549:BRAF
7. Alle eingeschlossenen Patienten müssen bereit und in der Lage sein, während des Screeningzeitraums mit Binimetinib und Encorafenib mindestens 1 archivierte und/oder frische Tumorbiopsie zu Studienbeginn für die histopathologische und molekulare Untersuchung bereitzustellen. Zusätzliche abgestimmte frische Tumorbiopsien vor und während der Behandlung sind für 10 Patienten, die in Stufe 2 eingeschrieben sind, obligatorisch. Jeder Patient mit unzureichenden oder unzureichenden archivierten Gewebeproben muss eine frische Tumorbiopsie abgeben. Bei allen anderen Patienten ist eine frische Baseline-Biopsie optional, wird jedoch dringend empfohlen. Wenn ein Patient nur eine einzige messbare Läsion nach RECIST v1.1 hat, kann diese Läsion für die Baseline-Biopsie verwendet werden, wenn sie 2 cm oder größer ist.
8. Der Patient muss Tabletten schlucken können

9. Der Patient muss bereit sein, serielle Blutproben für die molekulare Profilerstellung der ctDNA-Evolution bereitzustellen

   Patienteneigenschaften

10. ECOG-Leistungsstatus 0-1.

11. Der Patient muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch Folgendes bestimmt:

    • Nierenfunktion: i. Serum-Kreatinin < 1,5 ULN (Obergrenze des Normalbereichs) oder eine berechnete Kreatinin-Clearance von > 50 ml/min unter Verwendung der folgenden Cockcroft-Gault-Formel:

    Kreatinin-Clearance = [(140-Alter) x Gewicht (kg) x Konstante*] / Kreatinin (umol/l)

    *Konstante = 1,23 für Männer und 1,04 für Frauen

    • Knochenmarkfunktion (ohne hämatopoetische Wachstumsfaktoren oder Transfusion): i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 x 109/l ii. Leukozyten > 2,0 x 109/l iii. Hämoglobin > 90 g/L oder > 9 g/dL iv. Blutplättchen > 75 x 109/L v. Frühere Bluttransfusionen sind akzeptabel, jedoch müssen die Patienten die oben genannten Hämoglobin- und Blutplättchenziele erreicht haben, ohne innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt eine Bluttransfusion zu benötigen.

    • Leberfunktion: i. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN und < 35 uMol/L; ODER Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN mit indirektem Bilirubin < 1,5 × ULN. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN oder ≤ 3 x ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom.

    ii. Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) < 2 x ULN, es sei denn, Patienten haben bekanntermaßen Lebermetastasen. Bei Patienten mit bekannten Lebermetastasen: Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT/SGPT) < 5 x ULN

    • Herzfunktion: i. Eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 % durch einen MUGA-Scan oder ein Echokardiogramm, das innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn durchgeführt wurde.

    ii. QTc-Intervall ≤ 480 ms (dreifache EKGs)

12. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter wie in Abschnitt 5.5.4 beschrieben, muss ein negatives Serum-β-HCG-Testergebnis haben.
13. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden, wie in Abschnitt 5.5.4 beschrieben, und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen aus dem Screening zu spenden
14. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden, wie in Abschnitt 5.5.4 beschrieben, und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma aus dem Screening zu spenden.
15. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Jeder Patient mit einem Tumor, der eine BRAF-V600E-Mutation exprimiert
2. Jeder Patient mit Melanom, dessen Tumor eine BRAF-V600K-Mutation aufweist
3. Vorherige Therapie mit einem beliebigen BRAF-Inhibitor (z. B. Encorafenib, Dabrafenib, Vemurafenib) und/oder einem beliebigen MEK-Inhibitor (z. B. Binimetinib, Trametinib, Cobimetinib).
4. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Dosis vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie erhalten. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurden. Lokale Behandlung (z. B. durch lokale Operation oder Strahlentherapie) isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist innerhalb von 2 Wochen nach vorheriger Rücksprache und in Absprache mit dem leitenden Prüfarzt akzeptabel.
5. Alle symptomatischen Hirnmetastasen Hinweis: Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankung behandelt oder unbehandelt waren und die ohne Kortikosteroid- und Antiepileptikatherapie asymptomatisch sind, sind zugelassen. Hirnmetastasen müssen für ≥ 4 Wochen stabil sein, wobei die Bildgebung (z. B. Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT]) beim Screening keine aktuellen Hinweise auf progressive Hirnmetastasen zeigt.
6. Anamnese oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung
7. Leptomeningeale Krankheit
8. Frühere oder gleichzeitige Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit den folgenden Ausnahmen: angemessen behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, intraepitheliale Neoplasie der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder andere nichtinvasive oder indolente Malignität; andere solide Tumoren, die mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt kurativ ohne Anzeichen eines Rezidivs behandelt wurden (Hinweis: Basierend auf dem Wirkmechanismus können BRAF-Inhibitoren ein Fortschreiten von Krebserkrankungen verursachen, die mit RAS-Mutationen assoziiert sind)
9. Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:
10. Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) <6 Monate vor dem Screening,
11. Symptomatische chronische Herzinsuffizienz (d.h. New York Heart Association Klasse ≥ 2), Anamnese oder aktueller Hinweis auf klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen <6 Monate vor dem Screening, außer Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie;
12. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltende Erhöhung des systolischen Blutdrucks ≥ 150 mmHg oder diastolischen Blutdrucks ≥ 100 mmHg, trotz aktueller Therapie;
13. Bekannte positive Serologie für HIV (Humanes Immunschwächevirus), die derzeit nicht mit einer antiretroviralen Therapie kontrolliert wird,
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte von oder ist positiv für aktive Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). HBV-DNA muss beim Screening-Besuch nicht nachweisbar und HBsAg-negativ sein. Teilnehmer, die eine endgültige Behandlung gegen HCV erhalten haben, sind zugelassen, wenn HCV-RNA beim Screening-Besuch nicht nachweisbar ist.
15. Bekannte Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis. Patienten mit einer durch Immuntherapie verursachten Pankreatitis in der Vorgeschichte sind nicht ausgeschlossen, wenn die Pankreatitis abgeklungen ist.
16. Vorgeschichte einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung oder Morbus Crohn, die eine medizinische Intervention erfordert (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operation) ≤ 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung
17. Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption von Encorafenib oder Binimetinib erheblich verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrolliertes Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter Darmresorption)
18. Vorgeschichte bekannter Risikofaktoren für Hyperkoagulabilität (außer Krebs), d.h. Faktor V Leiden. Patienten mit einer Vorgeschichte von TVT oder LE, die derzeit asymptomatisch sind und mit einer Antikoagulationstherapie behandelt werden, sind zugelassen.
19. Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit dem Potenzial einer erhöhten CK einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie)
20. Patienten, die beabsichtigen, nach der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen. Hinweis: Während der Behandlung mit Binimetinib sollten Muskelaktivitäten, wie z. B. anstrengende körperliche Betätigung, die zu einem signifikanten Anstieg der Plasma-CK-Spiegel führen können, vermieden werden
21. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde, z. B. aktive Infektion/Entzündung, die eine systemische Therapie erfordert, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, soziale/ psychische Probleme usw. Frühere bakterielle Infektionen sind akzeptabel, wenn die Patienten die Antibiotikabehandlung 3 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen haben.
22. Patienten, die sich ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation unterzogen haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben;
23. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest;
24. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.