Binimetinib a enkorafenib pro léčbu pokročilých solidních nádorů s non-V600E BRAF mutacemi (BEAVER)

Kritéria pro zařazení:

Informovaný souhlas

1. Podepsaný písemný a dobrovolný informovaný souhlas.
2. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další postupy studie.

3. Věk > 18 let, muž nebo žena.

   Charakteristika onemocnění

4. Pacientovi musí být diagnostikována histologicky nebo cytologicky dokumentovaná, lokálně pokročilá nebo metastatická solidní malignita, která je nevyléčitelná a buď (a) selhala předchozí standardní terapie, (b) pro kterou neexistuje žádná standardní terapie, nebo (c) standardní terapie pacient a ošetřující lékař nepovažují za vhodné.
5. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
6. Malignita musí vyjadřovat jednu z následujících změn BRAF: Mutace BRAF ovlivňující kodon: 241, 257, 367, 462, 463, 464, 466, 467, 469, 485, 581, 586, 594, 5 795, 95, 595, 595, 95 601; V600 BRAF mutace: V600K (pro jakoukoli malignitu kromě melanomu), V600D, V600M, V600R; BRAF delece, tzn. V600_K601delinsE nebo 1799_1801 del TGA; vložení BRAF, tzn. T599dup; BRAF fúze, tzn. KIAA1549:BRAF
7. Všichni zařazení pacienti musí být ochotni a schopni poskytnout alespoň 1 archivní a/nebo čerstvou biopsii nádoru na začátku studie pro histopatologické a molekulární hodnocení během období screeningu s binimetinibem a enkorafenibem. Další odpovídající biopsie čerstvého nádoru před léčbou a během léčby jsou povinné pro 10 pacientů zařazených do stádia 2. Každý pacient s nedostatečnými nebo neadekvátními archivními vzorky tkáně bude muset poskytnout čerstvou biopsii nádoru. U všech ostatních pacientů je čerstvá základní biopsie volitelná, ale vysoce doporučená. Pokud má pacient pouze jednu měřitelnou lézi podle RECIST v1.1, lze tuto lézi použít pro základní biopsii, pokud je 2 cm nebo větší.
8. Pacient musí být schopen polykat pilulky

9. Pacient musí být ochoten poskytnout sériové vzorky krve pro molekulární profilování evoluce ctDNA

   Charakteristika pacienta

10. Stav výkonu ECOG 0-1.

11. Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci, jak je stanoveno následovně:

    • Funkce ledvin: i. Sérový kreatinin < 1,5 ULN (horní hranice normálního rozmezí) nebo vypočtená clearance kreatininu > 50 ml/min pomocí následujícího Cockcroft-Gaultova vzorce:

    Clearance kreatininu = [(věk 140 let) x hmotnost (kg) x konstantní*] / kreatinin (umol/l)

    *Konstanta = 1,23 pro muže a 1,04 pro ženy

    • Funkce kostní dřeně (bez hematopoetických růstových faktorů nebo transfuze): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,0 x 109/l ii. Leukocyty > 2,0 x 109/l iii. Hemoglobin > 90 g/l nebo > 9 g/dl iv. Krevní destičky > 75 x 109/l v. Předchozí krevní transfuze jsou přijatelné, nicméně pacienti musí dosáhnout výše uvedených cílů hemoglobinu a krevních destiček bez nutnosti krevní transfuze během 14 dnů před vstupem do studie.

    • Funkce jater: i. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN a < 35 umol/l; NEBO celkový bilirubin >1,5 × ULN s nepřímým bilirubinem < 1,5 × ULN. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN nebo ≤ 3 x ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem.

    ii. Aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) < 2 x ULN, pokud není známo, že pacienti mají jaterní metastázy. U pacientů se známými jaterními metastázami aspartátaminotransferáza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/SGPT) < 5 x ULN

    • Srdeční funkce: i. Normální ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % podle MUGA skenu nebo echokardiogramu provedeného do 4 týdnů od zahájení studie.

    ii. QTc interval ≤ 480 ms (triplikátní EKG)

12. Účastnice ve fertilním věku, jak je popsáno v části 5.5.4, musí mít negativní výsledek testu β HCG v séru.
13. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s použitím metod antikoncepce, které jsou vysoce účinné nebo přijatelné, jak je popsáno v části 5.5.4, a nedarovat vajíčka ze screeningu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku
14. Mužští účastníci musí souhlasit s použitím metod antikoncepce, které jsou vysoce účinné nebo přijatelné, jak je popsáno v části 5.5.4, a nedarovat sperma ze screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
15. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující kterékoli z následujících kritérií jsou ze studie vyloučeni:

1. Jakýkoli pacient s nádorem exprimujícím mutaci BRAF V600E
2. Každý pacient s melanomem, jehož nádor exprimuje mutaci BRAF V600K
3. Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem BRAF (např. enkorafenib, dabrafenib, vemurafenib) a/nebo jakýmkoli inhibitorem MEK (např. binimetinib, trametinib, cobimetinib).
4. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii, imunoterapii nebo cílenou terapii během 4 týdnů od poslední dávky před léčbou ve studii. Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Lokální léčba (např. lokální chirurgií nebo radioterapií) izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná do 2 týdnů, po předchozí konzultaci a po dohodě s hlavním zkoušejícím.
5. Jakékoli symptomatické mozkové metastázy Poznámka: Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tento stav, kteří jsou asymptomatičtí při absenci kortikosteroidní a antiepileptické terapie, jsou povoleni. Mozkové metastázy musí být stabilní po dobu ≥ 4 týdnů, přičemž zobrazování (např. zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) neprokazuje žádné současné známky progresivních mozkových metastáz při screeningu.
6. Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice
7. Leptomeningeální onemocnění
8. Předchozí nebo souběžná malignita během 3 let od vstupu do studie, s následujícími výjimkami: adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, karcinom in-situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita; jiné solidní nádory léčené kurativním způsobem bez známek recidivy po dobu alespoň 3 let před vstupem do studie (poznámka: na základě mechanismu účinku mohou inhibitory BRAF způsobit progresi rakoviny spojené s mutacemi RAS)
9. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:
10. Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem,
11. Symptomatické chronické srdeční selhání (tj. třída New York Heart Association ≥ 2), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem, kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie;
12. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického krevního tlaku ≥ 150 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 100 mmHg, navzdory současné léčbě;
13. Známá pozitivní sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience), která není v současné době kontrolována antiretrovirovou terapií,
14. Má známou anamnézu nebo je pozitivní na aktivní hepatitidu B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo hepatitidu C (definovanou jako HCV RNA [kvalitativní] je detekována). HBV DNA musí být při screeningové návštěvě nedetekovatelná a HBsAg negativní. Účastníci, kteří podstoupili definitivní léčbu HCV, jsou povoleni, pokud není HCV RNA při screeningové návštěvě detekovatelná.
15. Známá anamnéza akutní nebo chronické pankreatitidy. Pacienti s předchozí anamnézou pankreatitidy způsobené imunoterapií nejsou vyloučeni, pokud je pankreatitida vyléčena.
16. Anamnéza chronického zánětlivého onemocnění střev nebo Crohnovy choroby vyžadující lékařskou intervenci (imunomodulační nebo imunosupresivní léky nebo chirurgický zákrok) ≤ 12 měsíců před zahájením studijní léčby
17. Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci enkorafenibu nebo binimetinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí)
18. Anamnéza známých rizikových faktorů hyperkoagulace (jiných než rakovina), tzn. Faktor V Leiden. Pacienti s anamnézou DVT nebo PE, kteří jsou v současné době asymptomatičtí a léčení antikoagulační terapií, jsou povoleni.
19. Souběžná neuromuskulární porucha spojená s potenciálem zvýšené CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
20. Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení. Poznámka: Během léčby binimetinibem je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení plazmatických hladin CK
21. Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. aktivní infekce/zánět vyžadující systémovou léčbu, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/ psychické problémy atd. Předchozí bakteriální infekce jsou přijatelné, pokud pacienti dokončili antibiotickou kúru 3 dny před zahájením studijní léčby.
22. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu;
23. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG;
24. Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii.