Binimetinib 和 Encorafenib 用于治疗具有非 V600E BRAF 突变的晚期实体瘤 (BEAVER)

纳入标准：

知情同意

1. 签署书面和自愿知情同意书。
2. 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。

3. 年龄 > 18 岁，男性或女性。

   疾病特征

4. 患者必须被诊断为组织学或细胞学证明的、局部晚期或转移性实体恶性肿瘤，并且无法治愈并且 (a) 先前的标准治疗失败，(b) 没有标准治疗，或 (c) 标准治疗患者和主治医师认为不合适。
5. RECIST v1.1 标准的可测量疾病。
6. 恶性肿瘤必须表达以下 BRAF 改变之一：影响密码子的 BRAF 突变：241、257、367、462、463、464、466、467、469、485、581、586、594、595、596、597 598、599， 601； V600 BRAF 突变：V600K（除黑色素瘤外的任何恶性肿瘤）、V600D、V600M、V600R； BRAF 删除即。 V600_K601delinsE 或 1799_1801 del TGA； BRAF 插入即。 T599dup; BRAF 融合，即。 KIAA1549:布拉夫
7. 所有入组患者必须愿意并能够在基线时提供至少 1 个存档和/或新鲜肿瘤活检，以便在筛选期间使用 binimetinib 和 encorafenib 进行组织病理学和分子评估。 对于第 2 阶段登记的 10 名患者，必须进行额外匹配的治疗前和治疗中新鲜肿瘤活检。任何档案组织样本不足或不充分的患者都需要提供新鲜肿瘤活检。 对于所有其他患者，新鲜的基线活检是可选的，但强烈推荐。 如果患者只有一个 RECIST v1.1 可测量的病灶，如果该病灶为 2cm 或更大，则该病灶可用于基线活检。
8. 患者必须能够吞服药片

9. 患者必须愿意提供系列血液样本用于 ctDNA 进化的分子分析

   患者特征

10. ECOG 性能状态 0-1。

11. 患者必须具有足够的器官功能，具体取决于以下几点：

    • 肾功能：i。血清肌酐 < 1.5 ULN（正常范围上限）或使用以下 Cockcroft-Gault 公式计算出的肌酐清除率 > 50mL/min：

    肌酐清除率 = [(140-年龄) x 体重 (kg) x 常量*] / 肌酐 (umol/L)

    *常数 = 男性 1.23，女性 1.04

    • 骨髓功能（没有造血生长因子或输血）： i．中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1.0 x 109/L ii. 白细胞 > 2.0 x 109/L iii. 血红蛋白 > 90 g/L 或 > 9g/dL iv. 血小板 > 75 x 109/L v. 既往输血是可以接受的，但是患者必须在进入研究前 14 天内达到上述血红蛋白和血小板目标而无需输血。

    • 肝功能：i。 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 且 < 35 uMol/L；或总胆红素 >1.5 × ULN 且间接胆红素 < 1.5 × ULN。 对于吉尔伯特综合征患者，总胆红素 < 1.5 x ULN 或 ≤ 3 x ULN。

    二.天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) < 2 x ULN，除非已知患者有肝转移。 对于已知肝转移的患者，天冬氨酸转氨酶 (AST/SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT/SGPT) < 5 x ULN

    • 心脏功能：i。 在研究开始后 4 周内进行的 MUGA 扫描或超声心动图显示正常左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%。

    二. QTc 间期 ≤ 480 毫秒（心电图一式三份）

12. 如第 5.5.4 节所述具有生育潜力的女性参与者， 血清 β HCG 检测结果必须为阴性。
13. 有生育潜力的女性参与者必须同意使用高度有效或可接受的避孕方法，如第 5.5.4 节所述， 并且直到最后一次研究药物给药后 30 天才从筛选中捐献卵子
14. 男性参与者必须同意使用高度有效或可接受的避孕方法，如第 5.5.4 节所述， 并且直到最后一次研究药物给药后 90 天才从筛选中捐献精子。
15. 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

符合以下任何标准的患者被排除在研究之外：

1. 任何患有表达 BRAF V600E 突变的肿瘤的患者
2. 任何肿瘤表达 BRAF V600K 突变的黑色素瘤患者
3. 既往接受过任何 BRAF 抑制剂（例如，encorafenib、dabrafenib、vemurafenib）和/或任何 MEK 抑制剂（例如，binimetinib、trametinib、cobimetinib）的治疗。
4. 在研究治疗前最后一次给药后 4 周内接受任何全身化疗、免疫治疗或靶向治疗的患者。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的双膦酸盐或地诺单抗治疗骨转移，只要这些药物在治疗前至少 4 周开始。 在事先咨询并征得主要研究者同意的情况下，可以在 2 周内对孤立病灶进行局部治疗（例如通过局部手术或放疗）以达到姑息目的。
5. 任何有症状的脑转移 注意：允许接受过既往接受过或未接受过这种情况治疗且在没有皮质类固醇和抗癫痫治疗的情况下无症状的患者。 脑转移必须稳定 ≥ 4 周，影像学（例如，磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]）表明在筛选时没有进展性脑转移的当前证据。
6. 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）；视网膜退行性疾病史
7. 软脑膜病
8. 进入研究后 3 年内既往或并发恶性肿瘤，以下情况除外：充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺上皮内肿瘤、宫颈原位癌或其他非侵入性或惰性恶性肿瘤；其他在进入研究前至少 3 年没有复发迹象的实体瘤已治愈（注意：根据作用机制，BRAF 抑制剂可能会导致与 RAS 突变相关的癌症进展）
9. 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：
10. 筛选前 <6 个月的急性冠状动脉综合征史（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术），
11. 有症状的慢性心力衰竭（即 纽约心脏协会 ≥ 2 级），筛选前 6 个月内有临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据，房颤和阵发性室上性心动过速除外；
12. 未控制的高血压定义为收缩压持续升高 ≥ 150 mmHg 或舒张压 ≥ 100 mmHg，尽管目前正在接受治疗；
13. 目前未通过抗逆转录病毒疗法控制的已知 HIV（人类免疫缺陷病毒）血清学阳性，
14. 具有活动性乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（定义为检测到 HCV RNA [定性]）的已知病史或阳性。 HBV DNA 在筛选访视时必须检测不到且 HBsAg 为阴性。 如果在筛选访问时检测不到 HCV RNA，则允许接受过明确的 HCV 治疗的参与者。
15. 已知的急性或慢性胰腺炎病史。 如果胰腺炎得到解决，则不排除有免疫治疗引起的胰腺炎病史的患者。
16. 需要医疗干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史 ≤ 开始研究治疗前 12 个月
17. 胃肠道功能受损或可能显着改变 encorafenib 或 binimetinib 吸收的疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除术伴肠道吸收减少）
18. 已知高凝危险因素（癌症除外）的历史，即。 因子 V 莱顿。 允许既往有 DVT 或 PE 病史且目前无症状并接受抗凝治疗的患者。
19. 与 CK 升高的可能性相关的并发神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症）
20. 计划在接受首次研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者。 注意：在接受比尼美替尼治疗期间，应避免可能导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动
21. 根据研究者的判断，由于安全问题或对临床研究程序的依从性，将禁止患者参与临床研究的任何其他情况，例如，需要全身治疗的活动性感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、社交/心理问题等 如果患者在开始研究治疗前 3 天完成了抗生素疗程，那么以前的细菌感染是可以接受的。
22. 在开始研究药物前 ≤ 3 周内接受过大手术或尚未从此类手术的副作用中恢复的患者；
23. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，并通过 hCG 实验室检测呈阳性确认；
24. 可能损害患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神病学、认知或其他状况。