IDH1 및 IDH2 돌연변이 종양에서 Olaparib 및 AZD6738 테스트

포함 기준:

• 피험자는 연구 특정 절차에 앞서 이 시험의 특성을 이해하고 서면 동의서를 제공할 수 있어야 합니다. 가까운 간병인 또는 법적 대리인(LAR)이 있는 의사 결정 능력 장애(IDMC) 환자는 치료 의사의 재량에 따라 이 연구에 적격한 것으로 간주될 수 있습니다. 명확하고 환자가 처방된 대로 약을 복용할 것임을
• 피험자는 담관암 또는 표준 요법에도 불구하고 진행되었거나 효과적인 표준 요법이 존재하지 않는 기타 고형 악성 종양으로 진단되어야 합니다. 원발성 중추신경계(CNS) 종양이 있는 환자, 예. 신경교종, 허용되지 않음
• 환자는 암호화된 단백질의 신형성 활성과 관련하여 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Act) 인증 실험실에서 확인된 IDH1 또는 IDH2 돌연변이의 생검 확인 증거가 있어야 합니다.

• 환자는 생검을 위해 쉽게 접근할 수 있는 종양을 가지고 있어야 하며 일련의 생검을 받을 의향이 있어야 합니다. 종양 생검은 가장 접근하기 쉬운 생검 가능한 질병 부위에서 수행됩니다. 필요한 경우 다학제적 회의에서의 토론을 포함하여 합병증을 피하기 위해 가능한 모든 예방 조치를 취할 것입니다. 환자가 전처리 생검을 거부하는 경우 생검이 불가능하거나 전처리 생검에서 분석을 위한 충분한 조직을 얻을 수 없는 경우 환자는 FFPE(archival formalin-fixed paraffin-embedded)를 제공해야 합니다. 가능한 경우 2HG의 액체 크로마토그래피/질량 분석법(LC/MS) 분석을 위한 표본. 위의 모든 시나리오에서 연구 책임자(PI)의 허가가 필요합니다.

  • 2-HG 분석을 위해 새로 얻은 표본의 가용성을 최대화하기 위해 이 Simon 2단계 디자인의 첫 번째 단계에서 치료받은 14명의 환자의 각 그룹(담관암종 및 기타 고형 종양)에서 최소 10개의 생검이 필요합니다. 따라서 한 팔에 있는 4명의 환자가 이미 옵트아웃한 경우 추가 환자는 치료 전 및 치료 중 생검을 받는 데 동의하는 경우에만 해당 팔(첫 번째 단계)에 등록할 수 있습니다. 환자가 두 번의 생검을 받는 데 동의하고 전처리 생검을 받는 경우, 그러한 생검이 안전하지 않은 경우(예: 접근하기 어려운 종양). 이 시나리오에서는 연구 PI의 허가가 필요합니다.
  • 모든 환자는 가능한 경우 전처리 2-HG 분석 및 전처리 냉동 표본에서 2-HG 수준과의 상관관계를 위해 5개의 염색되지 않은 보관 슬라이드를 기꺼이 제공해야 합니다.
• 환자는 상관 연구를 위해 추가 혈액 샘플링을 기꺼이 받아야 합니다.
• 환자는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전(v)1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.
• 환자는 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기장으로 기준선에서 가장 긴 직경이 >= 10mm(단축 >= 15mm여야 하는 림프절 제외)로 정확하게 측정될 수 있는 이전에 조사되지 않은 병변이 하나 이상 있어야 합니다. 공명 영상(MRI) 또는 임상 검사에 의해 캘리퍼스가 있는 >= 10mm 또는 기준선 및 후속 방문에서 CT/MRI/임상 검사로 정확하게 평가할 수 있는 최소 하나의 병변(측정 가능 및/또는 측정 불가능)
• 피험자는 연구 시작 시점에 진행성 암이 있어야 합니다.
• 이전의 실험적(비식품의약국(FDA) 승인) 요법(ATR을 표적으로 하는 약물 제외) 및 면역 요법이 허용됩니다. 환자는 연구 치료를 시작하기 전 30일 또는 약물의 5반감기(둘 중 더 짧은 기간) 동안 이러한 요법을 받지 않아야 합니다.
• 올라파립의 추정 독성과 겹치지 않는 안정적인 만성 2등급 독성을 제외하고 이전 요법의 독성은 =< 1등급으로 회복되어야 합니다.
• 뇌전이 치료를 받은 환자는 스크리닝 기간 동안 임상 검사 및 뇌 영상(MRI 또는 ​​CT 스캔)으로 확인된 바와 같이 중추신경계(CNS) 관련 치료 후 최소 4주 동안 진행의 증거가 없는 경우 자격이 있습니다.
• 신규 또는 진행성 뇌 전이(활성 뇌 전이) 또는 연수막 질환이 있는 환자는 담당 의사가 즉각적인 CNS 특정 치료가 필요하지 않고 최소 4주 동안(또는 첫 번째 주기 이후 예정된 평가 동안 필요하지 않을 것 같다고 판단하는 경우) 자격이 있습니다. 치료), 환자와 연구자의 위험-이익 분석(토론)이 임상 시험 참여를 선호합니다.
• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 경우, 지시된 경우 억제 요법에서 HBV 바이러스 부하를 감지할 수 없어야 합니다. C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 경우, 감지할 수 없는 HCV 바이러스 부하로 치료해야 합니다.
• 연령 >= 18세의 여성/남성. 이는 현재 18세 미만 환자의 올라파립 또는 AZD6738 사용에 대한 투여량 또는 부작용 데이터가 없기 때문입니다. 어린이는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아과 임상시험에 참여할 수 있습니다.
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 0-1(카르노프스키 >= 70%)
• 치료 시작 전 < 14일 동안 수혈 없이 헤모글로빈 >= 10.0g/dL(연구 치료 투여 전 14일 이내에 측정됨)
• 백혈구 >= 3,000/mcL(연구 치료제 투여 전 14일 이내에 측정)
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 x 10^9/L(연구 치료제 투여 전 14일 이내에 측정)
• 혈소판 수 >= 100 x 10^9/L(연구 치료제 투여 전 14일 이내에 측정)
• 총 빌리루빈 = < 1.5 x 제도적 정상 상한치(ULN)(연구 치료제 투여 전 14일 이내에 측정됨)
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT]) / alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamic pyruvate transaminase[SGPT]) =< 2.5 x 간 전이가 존재하지 않는 한 기관의 정상 상한선은 다음과 같아야 합니다. < 5 x ULN(연구 치료제 투여 전 14일 이내에 측정)
• Cockcroft-Gault 방정식 >= 51 mL/min을 사용하거나 24시간 소변 검사(연구 치료제 투여 전 14일 이내에 측정됨)를 기반으로 추정된 크레아티닌 청소율
• 임상적으로 지시된 대로 수행했을 때 말초 혈액 도말 검사에서 골수이형성 증후군(MDS)/급성 골수성 백혈병(AML)을 시사하는 특징이 없음
• 치료 의사의 의견에 따라 환자의 예상 수명이 16주 이상이어야 합니다.
• 환자는 후속 조치를 포함하여 치료 및 예정된 방문 및 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.
• 사전 방사선 요법이 허용됩니다. 환자는 연구 치료 시작 전 3주 이내에 방사선 요법을 받은 적이 없어야 합니다.

• 가임 여성은 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 6개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용할 것으로 예상됩니다. 가임기 여성의 폐경 후 또는 비임신 상태의 증거: 연구 치료 28일 이내에 음성 소변 또는 혈청 임신 테스트 및 치료 1일 전에 확인됨

  • 폐경기는 다음과 같이 정의됩니다.

    • 외인성 호르몬 치료 중단 후 1년 이상 무월경
    • 50세 미만 여성의 폐경 후 범위에서 황체 형성 호르몬(LH) 및 난포 자극 호르몬(FSH) 수치
    • 마지막 월경 > 1년 전의 방사선 유발 난소절제술
    • 마지막 월경 이후 간격이 > 1년인 화학요법 유발 폐경
    • 외과적 불임법(양측 난소절제술 또는 자궁절제술)
• 성생활이 왕성하고 가임 가능성이 있는 남성 환자와 그 파트너는 연구 치료제를 복용하는 기간 동안 그리고 연구 약물(들)의 마지막 투여 후 6개월 동안 두 가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 함께 사용하는 데 동의해야 합니다. 파트너의 임신을 방지하기 위해
• 6개월 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하로 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 환자는 이 시험에 참가할 수 있습니다.

제외 기준:

• 연구 계획 및/또는 수행에 참여
• 현재 연구의 이전 등록
• 연구 치료를 시작하기 전 마지막 30일 또는 약물의 5개의 반감기(둘 중 더 짧은 것) 동안 조사 제품을 사용한 다른 임상 연구에 참여
• PARP 억제제를 사용한 이전 치료
• AZD6738 또는 기타 ATR 억제제를 사용한 이전 치료
• 연구 치료 전 3주 이내에 전신 화학 요법 또는 방사선 요법을 받은 환자
• 다음을 제외한 지난 5년 이내의 기타 악성 종양: 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 완치적으로 치료된 자궁경부 상피내암, 관내 상피내암종(DCIS), 1기, 1등급 자궁내막 암종 또는 림프종을 포함한 기타 고형 종양 골수 침범) >= 5년 동안 질병의 증거 없이 치유적으로 치료됨. 국소 삼중음성 유방암 병력이 있는 환자는 등록 전 3년 이상 보조 화학요법을 완료하고 환자가 재발성 또는 전이성 질환이 없는 경우 자격이 될 수 있습니다.
• 조사자가 판단한 바와 같이 조절되지 않고 잠재적으로 가역적인 심장 상태를 나타내는 안정시 심전도(ECG)(예: 불안정 허혈, 조절되지 않는 증상성 부정맥, 울혈성 심부전, Fridericia's corrected QT[QTcF] 연장 > 500ms, 전해질 교란 등), 또는 선천성 긴 QT 증후군 환자
• 알려진 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 리토나비르 또는 코비시스타트로 강화된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 또는 중등도 CYP3A 억제제(예: 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀). 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 2주입니다.
• 알려진 강함(예: phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine 및 St John's Wort) 또는 중등도 CYP3A 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 모다피닐). 연구 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 엔잘루타마이드 또는 페노바르비탈의 경우 5주, 기타 제제의 경우 3주입니다.
• 이전 암 치료로 인한 지속적인 독성. 독성은 탈모증을 제외하고 =< 등급 1로 회복되었거나 올라파립 및/또는 AZD6738의 추정 독성과 겹치지 않는 안정적인 만성 등급 2 독성이어야 합니다.
• 골수이형성 증후군(MDS) 또는 급성 골수성 백혈병(AML) 또는 MDS/AML을 시사하는 특징이 있는 환자
• 신규 또는 진행성 뇌 전이(활성 뇌 전이) 또는 연수막 질환이 있는 환자는 치료 의사가 즉각적인 CNS 특정 치료가 필요하다고 결정하고 환자와 조사관의 위험-이득 분석(토론)이 참여를 선호하지 않는 경우 자격이 없습니다. 임상 시험에서. 뇌전이가 없는지 확인하기 위한 스캔은 필요하지 않습니다. 환자는 치료 최소 4주 전에 코르티코스테로이드를 시작한 경우 연구 전과 연구 중에 안정적인 용량의 코르티코스테로이드를 투여받을 수 있습니다. 이에 대한 최종 치료를 받은 것으로 간주되지 않는 척수 압박 환자 및 28일 동안 임상적으로 안정적인 질병의 증거
• 연구 치료 시작 2주 이내의 대수술. 주요 수술은 일반적으로 전신 마취가 필요하고 > 500mL의 예상 혈액 손실과 관련이 있으며 하룻밤 입원이 필요합니다. 예를 들면 복강경 수술, 장기 개방 절제술, 관절 교체 및 기타 정형외과 수술, 혈관 또는 두개내 수술이 있습니다. 경미한 수술의 예로는 이동 기반으로 수행되는 수술, 백내장 수술, 치과 수술, 피부 수술, 내시경 및 관절경 수술이 있습니다. 올라파립 및/또는 AZD6738의 추정 독성과 겹치지 않는 안정적인 만성 2등급 독성을 제외하고 주요 수술의 효과는 =< 1등급으로 회복되어야 합니다.
• 심각하고 통제되지 않는 의학적 장애, 비악성 전신 질환 또는 활동성, 통제되지 않는 감염으로 인해 의료 위험이 낮은 것으로 간주되는 환자. 예를 들면 조절되지 않는 심실성 부정맥, 최근(3개월 이내) 심근경색, 조절되지 않는 주요 발작 장애, 불안정한 척수 압박, 상대정맥 증후군, 고해상도 컴퓨터 단층촬영(HRCT)에서 광범위한 간질성 양측성 폐 질환이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다. 정보에 입각한 동의를 얻는 것을 금지하고 연구 요구 사항 준수를 제한하는 스캔 또는 정신 장애
• 경구 투여 약물을 삼킬 수 없는 환자 및 연구 약물의 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장 장애가 있는 환자
• 적극적으로 모유 수유 중인 여성
• 올라파립 또는 AZD6738 또는 제품의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자. 올라파립 또는 AZD6738과 화학적 또는 생물학적 구성이 유사한 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 이전 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식(dUCBT)
• 연구 시작 전 지난 120일 동안의 전혈 수혈(최근 28일 이내에 포장 적혈구 및 혈소판 수혈이 허용됨)
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자
• 임산부는 올라파립이 기형 유발 또는 낙태 효과를 일으킬 가능성이 있는 약제이기 때문에 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 올라파립으로 치료하는 경우 이차적으로 수유하는 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있으므로, 산모가 올라파립으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
• 어떤 이유로든 첫 번째 투여 전 14일 동안 코르티코스테로이드(용량 > 10mg 프레드니손/일 또는 이에 상응하는 용량)를 받거나 받은 적이 있는 경우

• 현재 또는 지난 6개월 이내에 다음 심장 질환 중 하나(뉴욕심장협회(NYHA) >= 해당되는 경우 클래스 2):

  • 불안정 협심증
  • 울혈성 심부전 또는 알려진 감소된 좌심실 박출률(LVEF) < 55%
  • 급성 심근 경색
  • 맥박 조정기 또는 약물로 조절되지 않는 전도 이상. 완전한 왼쪽 번들 분기 블록, 3도 심장 블록
  • 중대한 심실성 또는 심실상성 부정맥 예. (다른 심장 이상이 없는 만성 박동 조절 심방 세동 환자가 대상임)
• 뇌 관류 문제의 위험이 있는 환자(예: 경동맥 협착증 또는 실신 전 또는 실신 에피소드의 병력, 일과성 허혈 발작(TIA)의 병력)
• 임상 개입이 필요한 조절되지 않는 고혈압(등급 2 이상)
• 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 급성 심근 경색, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 직계 가족력 또는 원인 불명의 급사와 같은 교정된 QT(QTc) 연장의 위험 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 모든 요인 40세 미만, 심장 박동기 또는 약물로 조절되지 않는 전도 이상
• 상대 저혈압(< 90/60mmHg) 또는 > 20mmHg의 혈압 강하를 포함하여 임상적으로 관련된 기립성 저혈압이 있는 환자
• AZD6738의 적절한 흡수를 방해하는 임상적으로 유의한 후유증이 있는 난치성 메스꺼움 및 구토, 만성 위장관 질환 또는 이전의 상당한 장 절제술