Test af Olaparib og AZD6738 i IDH1 og IDH2 mutante tumorer

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner skal være i stand til at forstå arten af ​​dette forsøg og give skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer. Patienter med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en tæt omsorgsperson eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR), kan efter den behandlende læges skøn anses for at være kvalificerede til denne undersøgelse, forudsat at lægen er rimelig sikker på, at de mulige risici og fordele ved undersøgelsen er klare, og at patienten vil tage lægemidlet som foreskrevet
• Forsøgspersoner skal diagnosticeres med et kolangiocarcinom eller en anden solid malign tumor, der er udviklet på trods af standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes nogen effektiv standardbehandling. Patienter med primære centralnervesystem (CNS) tumorer, f.eks. gliom, er ikke tilladt
• Patienter skal have biopsi-bekræftet bevis for en IDH1- eller IDH2-mutation, bekræftet i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium, forbundet med neomorf aktivitet af de kodede proteiner

• Patienter skal have tumorer, der er fastslået, at de er let tilgængelige for biopsi og skal være villige til at få serielle biopsier. Tumorbiopsier vil blive udført på det mest tilgængelige biopsierbare sygdomssted. Alle mulige forholdsregler for at undgå komplikationer vil blive taget, herunder diskussioner på tværfaglige møder, hvis det er nødvendigt. Hvis en patient fravælger en forbehandlingsbiopsi, er biopsi ikke mulig, eller hvis en forbehandlingsbiopsi ikke giver tilstrækkeligt væv til analyse, skal patienten være villig til at levere en arkivformalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) prøve, hvis tilgængelig, til væskekromatografi/massespektrometri (LC/MS) analyse af 2HG. Tilladelse fra undersøgelsens hovedinvestigator (PI) er påkrævet i alle ovenstående scenarier

  • For at maksimere tilgængeligheden af ​​nyligt opnåede prøver til 2-HG-analyse vil der være behov for mindst 10 biopsier i hver gruppe (cholangiocarcinom og andre solide tumorer) på 14 patienter behandlet i det første trin af dette Simon-totrinsdesign. Så hvis 4 patienter i en arm allerede har fravalgt, kan yderligere patienter kun melde sig til den arm (i første fase), hvis de accepterer at gennemgå biopsierne før og under behandling. Hvis en patient har accepteret at gennemgå de to biopsier og gennemgår biopsien før behandling, må han eller hun ikke fravælge den anden biopsi, medmindre en sådan biopsi ikke ville være sikker (f.eks. utilgængelig tumor). Tilladelse af undersøgelses-PI er påkrævet i dette scenarie
  • Alle patienter skal være villige til at levere 5 ufarvede arkivglas, hvis de er tilgængelige, til 2-HG-analyse før behandling og korrelation med 2-HG-niveauer i frosne præ-behandlingsprøver
• Patienter skal være villige til at gennemgå ekstra blodprøver til korrelative undersøgelser
• Patienter skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1
• Patienter skal have mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, som nøjagtigt kan måles ved baseline som >= 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse >= 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller >= 10 mm med skydelærred ved klinisk undersøgelse ELLER mindst én læsion (målbar og/eller ikke-målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved CT/MRI/klinisk undersøgelse ved baseline og opfølgningsbesøg
• Forsøgspersoner skal have progressiv kræft på tidspunktet for studiestart
• Tidligere eksperimentelle (ikke-Food and Drug Administration [FDA] godkendte) behandlinger (bortset fra lægemidler, der er målrettet mod ATR) og immunterapier er tilladt. Patienter må ikke have modtaget disse behandlinger i 30 dage eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er mindst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Toksiciteter fra tidligere terapier burde være restitueret til =< grad 1, med undtagelse af stabile kroniske grad 2 toksiciteter, der ikke overlapper med formodede toksiciteter af olaparib
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 4 uger efter centralnervesystemet (CNS)-styret behandling, som fastslået ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (MRI eller CT-scanning) i screeningsperioden
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke er nødvendig i mindst 4 uger (eller planlagt vurdering efter den første cyklus af behandling), og en risiko-benefit-analyse (diskussion) af patienten og investigatoren favoriserer deltagelse i det kliniske forsøg
• Hvis tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion, skal HBV viral belastning være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Hvis en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal behandles med upåviselig HCV-virusbelastning
• Kvinde/mand i alderen >= 18 år. Dette skyldes, at der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​olaparib eller AZD6738 til patienter < 18 år, børn er udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hæmoglobin >= 10,0 g/dL uden blodtransfusion i < 14 dage før påbegyndelse af behandling (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Leukocytter >= 3.000/mcL (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være = < 5 x ULN (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Kreatininclearance estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen på >= 51 ml/min eller baseret på en 24 timers urintest (målt inden for 14 dage før administration af undersøgelsesbehandling)
• Ingen tegn, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) på perifert blodudstrygning, når det udføres som klinisk indiceret
• Patienter skal have en forventet levetid på >= 16 uger efter den behandlende læges vurdering
• Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Forudgående strålebehandling er tilladt. Patienter må ikke have modtaget strålebehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

• Kvinder i den fødedygtige alder forventes at bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1

  • Postmenopausal er defineret som:

    • Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
    • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden
    • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation
    • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Mandlige patienter og deres partnere, som er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere brugen af ​​to højeffektive former for prævention i kombination, i hele den periode, hvor de tager undersøgelsesbehandlingen og i 6 måneder efter sidste dosis af forsøgslægemidlet. at forhindre graviditet hos en partner
• Patienter med humant immundefektvirus (HIV) i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg

Ekskluderingskriterier:

• Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse
• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt i løbet af de sidste 30 dage eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortere) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Enhver tidligere behandling med en PARP-hæmmer
• Enhver tidligere behandling med AZD6738 eller enhver anden ATR-hæmmer
• Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling inden for 3 uger før studiebehandling
• Anden malignitet inden for de sidste 5 år undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer inklusive lymfomer (uden knoglemarvsinvolvering) behandlet kurativt uden tegn på sygdom i >= 5 år. Patienter med en historie med lokaliseret trippel negativ brystkræft kan være berettigede, forudsat at de afsluttede deres adjuverende kemoterapi mere end tre år før registreringen, og at patienten forbliver fri for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
• Hvile-elektrokardiografi (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, Fridericias korrigerede QT [QTcF] forlængelse > 500 ms, forstyrrelse elektrolyt, osv.). eller patienter med medfødt langt QT-syndrom
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger
• Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler
• Vedvarende toksicitet forårsaget af tidligere kræftbehandling. Toksiciteter bør være restitueret til =< grad 1, eksklusive alopeci, eller bør være stabile kroniske grad 2 toksiciteter, der ikke overlapper med formodede toksiciteter af olaparib og/eller AZD6738
• Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML) eller træk, der tyder på MDS/AML
• Patienter med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er ikke berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling er påkrævet, og en risiko-benefit-analyse (diskussion) foretaget af patienten og investigatoren ikke går ind for deltagelse i det kliniske forsøg. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, hvis disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage
• Større operation inden for 2 uger efter start af undersøgelsesbehandling. Større operationer kræver typisk generel anæstesi, er forbundet med et anslået blodtab på > 500 ml og kræver en overnatning på hospitalet. Eksempler omfatter laparoskopisk kirurgi, åben resektion af organer, ledudskiftninger og andre ortopædiske operationer og vaskulære eller intrakranielle operationer. Eksempler på mindre operationer omfatter dem, der udføres på ambulant basis, grå stærkirurgi, tandoperationer, kutane, endoskopiske og artroskopiske procedurer. Virkningerne fra større operationer burde være kommet sig til =< grad 1, med undtagelse af stabile kroniske grad 2 toksiciteter, der ikke overlapper med formodede toksiciteter af olaparib og/eller AZD6738
• Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke og vil begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Kvinder, der aktivt ammer
• Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller AZD6738 eller et eller flere af produkternes hjælpestoffer. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib eller AZD6738
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
• Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable inden for de sidste 28 dage)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med olaparib, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med olaparib
• Modtagelse af eller har modtaget i løbet af de 14 dage før første dosis kortikosteroider (i en dosis > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) uanset årsagen

• Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder (af New York Heart Association (NYHA) >= klasse 2, hvor det er relevant):

  • Ustabil angina pectoris
  • Kongestiv hjertesvigt eller kendt reduceret venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %
  • Akut myokardieinfarkt
  • Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok
  • Betydelige ventrikulære eller supraventrikulære arytmier f.eks. (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)
• Patienter med risiko for hjerneperfusionsproblemer, f.eks. sygehistorie med carotisstenose eller præ-synkopale eller synkopale episoder, anamnese med forbigående iskæmiske anfald (TIA)
• Ukontrolleret hypertension (grad 2 eller derover), der kræver klinisk intervention
• Enhver faktor, der øger risikoen for korrigeret QT (QTc) forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, akut myokardieinfarkt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år, ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin
• Patienter med relativ hypotension (< 90/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive et blodtryksfald på > 20 mm Hg
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion med klinisk signifikante følgesygdomme, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD6738