Test di Olaparib e AZD6738 nei tumori mutanti IDH1 e IDH2

Criterio di inclusione:

• I soggetti devono essere in grado di comprendere la natura di questo studio e fornire il consenso informato scritto, prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. I pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che hanno uno stretto caregiver o un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) possono essere considerati idonei per questo studio a discrezione del medico curante, a condizione che il medico sia ragionevolmente sicuro che i possibili rischi e benefici dello studio sono chiari e che il paziente assumerà il farmaco come prescritto
• Ai soggetti deve essere diagnosticato un colangiocarcinoma o un altro tumore maligno solido che è progredito nonostante la terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard efficace. Pazienti con tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC), ad es. glioma, non sono ammessi
• I pazienti devono avere evidenza confermata dalla biopsia di una mutazione IDH1 o IDH2, confermata in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act), associata all'attività neomorfica delle proteine ​​codificate

• I pazienti devono avere tumori determinati per essere facilmente accessibili per la biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsie seriali. Le biopsie tumorali saranno eseguite sul sito biopsiabile più accessibile della malattia. Saranno prese tutte le precauzioni possibili per evitare complicazioni, comprese le discussioni in riunioni multidisciplinari, se necessario. Se un paziente sceglie di non sottoporsi a una biopsia pre-trattamento, la biopsia non è possibile, o se una biopsia pre-trattamento non produce tessuto sufficiente per l'analisi, il paziente deve essere disposto a fornire un archivio fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) campione, se disponibile, per l'analisi mediante cromatografia liquida/spettrometria di massa (LC/MS) di 2HG. In tutti gli scenari di cui sopra è richiesta l'autorizzazione del ricercatore principale dello studio (PI).

  • Al fine di massimizzare la disponibilità di nuovi campioni ottenuti per l'analisi 2-HG, saranno necessarie almeno 10 biopsie in ciascun gruppo (colangiocarcinoma e altri tumori solidi) di 14 pazienti trattati nella prima fase di questo progetto Simon a due fasi. Pertanto, se 4 pazienti in un braccio hanno già rinunciato, altri pazienti possono arruolarsi in quel braccio (nella prima fase) solo se acconsentono a sottoporsi alle biopsie pre e durante il trattamento. Se un paziente ha accettato di sottoporsi alle due biopsie e si sottopone alla biopsia pre-trattamento, non può rinunciare alla seconda biopsia a meno che tale biopsia non sia sicura (ad es. tumore inaccessibile). In questo scenario è richiesta l'autorizzazione del PI dello studio
  • Tutti i pazienti devono essere disposti a fornire 5 vetrini di archivio non colorati, se disponibili, per l'analisi pre-trattamento di 2-HG e la correlazione con i livelli di 2-HG nei campioni congelati pre-trattamento
• I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a ulteriori prelievi di sangue per studi correlati
• I pazienti devono avere una malattia misurabile in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1
• I pazienti devono avere almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che possa essere accuratamente misurata al basale come >= 10 mm nel diametro più lungo (ad eccezione dei linfonodi che devono avere asse corto >= 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o magnetica risonanza per immagini (MRI) o >= 10 mm con calibro mediante esame clinico OPPURE almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata mediante TC/MRI/esame clinico al basale e visite di follow-up
• I soggetti devono avere un cancro progressivo al momento dell'ingresso nello studio
• Sono consentite precedenti terapie sperimentali (non approvate dalla Food and Drug Administration [FDA]) (diverse dai farmaci che mirano all'ATR) e immunoterapie. I pazienti non devono aver ricevuto queste terapie per 30 giorni o cinque emivite del farmaco (qualunque sia inferiore) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Le tossicità da terapie precedenti dovrebbero essere tornate a =< grado 1, ad eccezione delle tossicità croniche stabili di grado 2 che non si sovrappongono alle presunte tossicità di olaparib
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se non vi è evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al sistema nervoso centrale (SNC), come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o TC) durante il periodo di screening
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o in progressione (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico del SNC immediato ed è improbabile che sia necessario per almeno 4 settimane (o valutazione programmata dopo il primo ciclo di trattamento) e un'analisi rischio-beneficio (discussione) da parte del paziente e dello sperimentatore favorisce la partecipazione alla sperimentazione clinica
• In caso di evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. Se la storia dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV), deve essere trattata con carica virale HCV non rilevabile
• Femmina/maschio di età >= 18 anni. Questo perché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di olaparib o AZD6738 in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Emoglobina >= 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue in < 14 giorni prima dell'inizio della terapia (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Leucociti >= 3.000/mcL (misurati entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) / alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere = < 5 x ULN (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Clearance della creatinina stimata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault di >= 51 ml/min o sulla base di un test delle urine delle 24 ore (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio)
• Nessuna caratteristica suggestiva di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) sullo striscio di sangue periferico quando eseguita come clinicamente indicato
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di >= 16 settimane, secondo il parere del medico curante
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• È consentita la precedente radioterapia. I pazienti non devono aver ricevuto radioterapia nelle 3 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio

• Si prevede che le donne in età fertile utilizzino una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1

  • La postmenopausa è definita come:

    • Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
    • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• I pazienti di sesso maschile e i loro partner, che sono sessualmente attivi e potenzialmente fertili, devono accettare l'uso di due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione, per tutto il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio. per prevenire la gravidanza in un partner
• I pazienti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
• Precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante gli ultimi 30 giorni o cinque emivite del farmaco (qualunque sia inferiore) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore di PARP
• Qualsiasi precedente trattamento con AZD6738 o qualsiasi altro inibitore ATR
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica nelle 3 settimane precedenti il ​​trattamento in studio
• Altri tumori maligni negli ultimi 5 anni ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1 o altri tumori solidi compresi i linfomi (senza coinvolgimento del midollo osseo) trattati curativamente senza evidenza di malattia per >= 5 anni. I pazienti con una storia di carcinoma mammario triplo negativo localizzato possono essere ammissibili, a condizione che abbiano completato la chemioterapia adiuvante più di tre anni prima della registrazione e che il paziente rimanga libero da malattia ricorrente o metastatica
• Elettrocardiografia a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate e potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QT [QTcF] corretto di Fridericia > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.), o pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane
• L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti
• Tossicità persistenti causate da precedenti terapie antitumorali. Le tossicità dovrebbero essere tornate a =< grado 1, esclusa l'alopecia, o dovrebbero essere tossicità croniche stabili di grado 2 che non si sovrappongono alle presunte tossicità di olaparib e/o AZD6738
• Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (LMA) o caratteristiche indicative di MDS/LMA
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea non sono ammissibili se il medico curante determina che è necessario un trattamento specifico immediato del sistema nervoso centrale e un'analisi rischio-beneficio (discussione) da parte del paziente e dello sperimentatore non favorisce la partecipazione nella sperimentazione clinica. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio se questi sono stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni
• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. Gli interventi chirurgici maggiori in genere richiedono l'anestesia generale, sono associati a una perdita ematica stimata di > 500 mL e richiedono una degenza ospedaliera di una notte. Gli esempi includono la chirurgia laparoscopica, la resezione aperta di organi, le sostituzioni articolari e altri interventi chirurgici ortopedici e gli interventi vascolari o intracranici. Esempi di interventi chirurgici minori includono quelli eseguiti su base ambulatoriale, chirurgia della cataratta, chirurgia dentale, procedure cutanee, endoscopiche e artroscopiche. Gli effetti degli interventi chirurgici maggiori dovrebbero essere tornati a =< grado 1, ad eccezione delle tossicità croniche stabili di grado 2 che non si sovrappongono alle presunte tossicità di olaparib e/o AZD6738
• Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato e limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• Donne che allattano attivamente
• Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o AZD6738 o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei prodotti. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib o AZD6738
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT)
• Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 120 giorni prima dell'ingresso nello studio (le trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine sono accettabili negli ultimi 28 giorni)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib è un agente con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib
• Ricevere o aver ricevuto nei 14 giorni precedenti la prima dose corticosteroidi (a una dose > 10 mg di prednisone/giorno o equivalente) per qualsiasi motivo

• Una delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi (secondo la New York Heart Association (NYHA) >= classe 2 ove applicabile):

  • Angina pectoris instabile
  • Insufficienza cardiaca congestizia o ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 55%
  • Infarto miocardico acuto
  • Anomalia della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  • Aritmie ventricolari o sopraventricolari significative, ad es. (sono ammissibili i pazienti con fibrillazione atriale cronica controllata in frequenza in assenza di altre anomalie cardiache)
• Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale, ad esempio, anamnesi di stenosi carotidea o episodi presincopali o sincopali, anamnesi di attacchi ischemici transitori (TIA)
• Ipertensione incontrollata (grado 2 o superiore) che richiede un intervento clinico
• Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni, anomalie della conduzione non controllate con pacemaker o farmaci
• Pazienti con ipotensione relativa (< 90/60 mm Hg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, inclusa una caduta della pressione arteriosa > 20 mm Hg
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale, con sequele clinicamente significative che precluderebbero un adeguato assorbimento di AZD6738