Testar Olaparib och AZD6738 i IDH1 och IDH2 mutanttumörer

Inklusionskriterier:

• Försökspersonerna måste kunna förstå arten av denna prövning och ge skriftligt informerat samtycke, före eventuella studiespecifika procedurer. Patienter med nedsatt beslutsfattande förmåga (IDMC) som har en nära vårdgivare eller juridiskt auktoriserad representant (LAR) kan anses vara kvalificerade för denna studie efter den behandlande läkarens gottfinnande, förutsatt att läkaren är rimligt säker på att de möjliga riskerna och fördelarna med studien är tydliga och att patienten kommer att ta läkemedlet enligt ordination
• Patienter måste diagnostiseras med ett kolangiokarcinom eller annan solid malign tumör som har utvecklats trots standardbehandling, eller för vilken det inte finns någon effektiv standardterapi. Patienter med primära tumörer i centrala nervsystemet (CNS), t.ex. gliom, är inte tillåtna
• Patienter måste ha biopsibekräftade bevis på en IDH1- eller IDH2-mutation, bekräftad i ett Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierat laboratorium, associerat med neomorf aktivitet hos de kodade proteinerna

• Patienter måste ha tumörer som fastställts vara lättillgängliga för biopsi och måste vara villiga att ta seriella biopsier. Tumörbiopsier kommer att utföras på den mest tillgängliga biopsierbara platsen för sjukdomen. Alla möjliga försiktighetsåtgärder för att undvika komplikationer kommer att vidtas, inklusive diskussioner i multidisciplinära möten, om det behövs. Om en patient väljer bort en förbehandlingsbiopsi, är biopsi inte möjlig, eller om en förbehandlingsbiopsi inte ger tillräcklig vävnad för analys, måste patienten vara villig att tillhandahålla en arkivformalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) prov, om tillgängligt, för vätskekromatografi/masspektrometri (LC/MS) analys av 2HG. Tillstånd från studiens huvudutredare (PI) krävs i alla ovanstående scenarier

  • För att maximera tillgängligheten av nyligen erhållna prover för 2-HG-analys kommer minst 10 biopsier att krävas i varje grupp (kolangiokarcinom och andra solida tumörer) om 14 patienter som behandlats i det första steget av denna Simon tvåstegsdesign. Så om 4 patienter i en arm redan har valt bort, kan ytterligare patienter endast registreras på den armen (i det första steget) om de går med på att genomgå biopsier före och under behandling. Om en patient har gått med på att genomgå de två biopsierna och genomgår biopsi före behandling, får han eller hon inte välja bort den andra biopsien om inte en sådan biopsi inte skulle vara säker (t. otillgänglig tumör). Tillstånd från studiens PI krävs i detta scenario
  • Alla patienter måste vara villiga att tillhandahålla 5 ofärgade arkivglas, om sådana finns tillgängliga, för 2-HG-analys före behandling och korrelation med 2-HG-nivåer i frysta prover före behandling
• Patienter måste vara villiga att genomgå extra blodprov för korrelativa studier
• Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1
• Patienterna måste ha minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som exakt kan mätas vid baslinjen som >= 10 mm i den längsta diametern (förutom lymfkörtlar som måste ha kort axel >= 15 mm) med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) eller >= 10 mm med bromsok vid klinisk undersökning ELLER minst en lesion (mätbar och/eller icke-mätbar) som kan bedömas exakt med CT/MRT/klinisk undersökning vid baslinjen och uppföljningsbesök
• Försökspersoner måste ha progressiv cancer vid tidpunkten för studiestart
• Tidigare experimentella (icke-godkända av Food and Drug Administration [FDA]) terapier (andra än läkemedel som är inriktade på ATR) och immunterapier är tillåtna. Patienter får inte ha fått dessa behandlingar under 30 dagar eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) innan studiebehandlingen påbörjades
• Toxiciteter från tidigare terapier bör ha återhämtat sig till =< grad 1, med undantag för stabila kroniska grad 2-toxiciteter som inte överlappar med förmodade toxiciteter av olaparib
• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade om det inte finns några tecken på progression under minst 4 veckor efter centrala nervsystemet (CNS)-riktad behandling, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (MRT eller CT-skanning) under screeningsperioden
• Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under minst 4 veckor (eller planerad bedömning efter den första cykeln av behandling), och en risk-nytta-analys (diskussion) av patienten och utredaren gynnar deltagande i den kliniska prövningen
• Om tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi om indicerat. Om en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion, måste behandlas med odetekterbar HCV-virusmängd
• Kvinna/man i ålder >= 18 år. Detta beror på att det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av olaparib eller AZD6738 hos patienter < 18 år, barn är uteslutna från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL utan blodtransfusion under < 14 dagar före behandlingsstart (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandlingen)
• Leukocyter >= 3 000/mcL (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell övre normalgräns såvida inte levermetastaser är närvarande i vilket fall de måste vara = < 5 x ULN (uppmätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Kreatininclearance uppskattat med Cockcroft-Gaults ekvation på >= 51 ml/min eller baserat på ett 24 timmars urintest (mätt inom 14 dagar före administrering av studiebehandling)
• Inga egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) på perifert blodutstryk när det utförs enligt klinisk indikation
• Patienterna måste ha en förväntad livslängd på >= 16 veckor, enligt den behandlande läkaren
• Patienterna måste vara villiga och kunna följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Tidigare strålbehandling är tillåten. Patienter får inte ha fått strålbehandling inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjades

• Kvinnor i fertil ålder förväntas använda mycket effektiva preventivmedel under studien och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1

  • Postmenopausal definieras som:

    • Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
    • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
    • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för > 1 år sedan
    • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Manliga patienter och deras partner, som är sexuellt aktiva och i fertil ålder, måste gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination, under hela studieperioden och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. för att förhindra graviditet hos en partner
• Patienter med humant immunbristvirus (HIV) på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie

Exklusions kriterier:

• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
• Tidigare inskrivning i denna studie
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 30 dagarna eller fem halveringstider av läkemedlet (vilken som är kortare) innan studiebehandlingen påbörjas
• Eventuell tidigare behandling med en PARP-hämmare
• All tidigare behandling med AZD6738 eller någon annan ATR-hämmare
• Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor före studiebehandling
• Annan malignitet under de senaste 5 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1 eller andra solida tumörer inklusive lymfom (utan benmärgspåverkan) kurativt behandlad utan tecken på sjukdom i >= 5 år. Patienter med en historia av lokaliserad trippelnegativ bröstcancer kan vara berättigade, förutsatt att de avslutade sin adjuvanta kemoterapi mer än tre år före registreringen och att patienten förblir fri från återkommande eller metastaserande sjukdom
• Viloelektrokardiografi (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symtomatisk arytmi, kronisk hjärtsvikt, Fridericias korrigerade QT [QTcF]-förlängning > 500 ms, störning av elektrolyt, etc.). eller patienter med medfött långt QT-syndrom
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandling påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel
• Ihållande toxicitet orsakad av tidigare cancerbehandling. Toxiciteter bör ha återhämtat sig till =< grad 1, exklusive alopeci, eller bör vara stabila kroniska grad 2-toxiciteter som inte överlappar med förmodade toxiciteter av olaparib och/eller AZD6738
• Patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML) eller egenskaper som tyder på MDS/AML
• Patienter med nya eller progressiva hjärnmetastaser (aktiva hjärnmetastaser) eller leptomeningeal sjukdom är inte behöriga om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling krävs, och en risk-nyttaanalys (diskussion) av patienten och utredaren inte gynnar deltagande i den kliniska prövningen. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider före och under studien om dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar
• Stor operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Större operationer kräver vanligtvis generell anestesi, är förknippade med en beräknad blodförlust på > 500 ml och kräver sjukhusvistelse över natten. Exempel är laparoskopisk kirurgi, öppen resektion av organ, ledproteser och andra ortopediska operationer samt kärl- eller intrakraniella operationer. Exempel på mindre operationer inkluderar sådana som utförs ambulerande, grå starrkirurgi, tandläkaroperationer, kutana, endoskopiska och artroskopiska ingrepp. Effekter från större operationer borde ha återhämtat sig till =< grad 1, med undantag för stabila kroniska grad 2-toxiciteter som inte överlappar med förmodade toxiciteter av olaparib och/eller AZD6738
• Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen genomförd (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke och som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen
• Kvinnor som aktivt ammar
• Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller AZD6738 eller något av hjälpämnena i produkten. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib eller AZD6738
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT)
• Helblodstransfusioner under de senaste 120 dagarna före inträde i studien (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla under de senaste 28 dagarna)
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom olaparib är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med olaparib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med olaparib
• Att få, eller ha fått under de 14 dagarna före första dosen, kortikosteroider (vid en dos > 10 mg prednison/dag eller motsvarande) av någon anledning

• Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna (av New York Heart Association (NYHA) >= klass 2 där tillämpligt):

  • Instabil angina pectoris
  • Kongestiv hjärtsvikt eller känd reducerad vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 55 %
  • Akut hjärtinfarkt
  • Överledningsavvikelse som inte kontrolleras med pacemaker eller medicin t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock
  • Signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier t.ex. (patienter med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade)
• Patienter med risk för hjärnperfusionsproblem, t.ex. sjukdomshistoria av karotisstenos eller pre-synkopala eller synkopala episoder, historia av övergående ischemiska attacker (TIA)
• Okontrollerad hypertoni (grad 2 eller högre) som kräver klinisk intervention
• Alla faktorer som ökar risken för korrigerad QT (QTc)-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, akut hjärtinfarkt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, omedelbar familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år, överledningsstörningar som inte kontrolleras med pacemaker eller medicinering
• Patienter med relativ hypotoni (< 90/60 mm Hg) eller kliniskt relevant ortostatisk hypotoni, inklusive ett blodtrycksfall på > 20 mm Hg
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion, med kliniskt signifikanta följdsjukdomar som skulle förhindra adekvat absorption av AZD6738