Testando Olaparibe e AZD6738 em Tumores Mutantes IDH1 e IDH2

Critério de inclusão:

• Os sujeitos devem ser capazes de compreender a natureza deste estudo e fornecer consentimento informado por escrito, antes de qualquer procedimento específico do estudo. Pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada (IDMC) que têm um cuidador próximo ou representante legalmente autorizado (LAR) podem ser considerados elegíveis para este estudo a critério do médico assistente, desde que o médico esteja razoavelmente certo de que os possíveis riscos e benefícios do estudo são claros e que o paciente tomará o medicamento conforme prescrito
• Os indivíduos devem ser diagnosticados com um colangiocarcinoma ou outro tumor maligno sólido que progrediu apesar da terapia padrão ou para o qual não existe nenhuma terapia padrão eficaz. Pacientes com tumores primários do sistema nervoso central (SNC), por ex. glioma, não são permitidos
• Os pacientes devem ter evidência confirmada por biópsia de uma mutação IDH1 ou IDH2, confirmada em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), associada à atividade neomórfica das proteínas codificadas

• Os pacientes devem ter tumores facilmente acessíveis para biópsia e devem estar dispostos a fazer biópsias em série. As biópsias do tumor serão realizadas no local biopsiado mais acessível da doença. Serão tomadas todas as precauções possíveis para evitar complicações, incluindo discussões em reuniões multidisciplinares, se necessário. Se um paciente optar por não fazer uma biópsia pré-tratamento, a biópsia não for possível, ou se uma biópsia pré-tratamento não produzir tecido suficiente para análise, o paciente deve estar disposto a fornecer um arquivo de arquivo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) amostra, se disponível, para análise de 2HG por cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC/MS). A permissão do investigador principal (PI) do estudo é necessária em todos os cenários acima

  • A fim de maximizar a disponibilidade de espécimes recém-obtidos para análise de 2-HG, pelo menos 10 biópsias serão necessárias em cada grupo (colangiocarcinoma e outros tumores sólidos) de 14 pacientes tratados no primeiro estágio deste projeto Simon de dois estágios. Assim, se 4 pacientes em um braço já optaram por não participar, outros pacientes só podem se inscrever nesse braço (no primeiro estágio) se concordarem em se submeter às biópsias pré e durante o tratamento. Se um paciente concordar em se submeter às duas biópsias e se submeter à biópsia pré-tratamento, ele ou ela não pode optar por não receber a segunda biópsia, a menos que tal biópsia não seja segura (por exemplo, tumor inacessível). A permissão do PI do estudo é necessária neste cenário
  • Todos os pacientes devem estar dispostos a fornecer 5 lâminas de arquivo não coradas, se disponíveis, para análise de 2-HG pré-tratamento e correlação com níveis de 2-HG em amostras congeladas pré-tratamento
• Os pacientes devem estar dispostos a passar por coleta de sangue extra para estudos correlativos
• Os pacientes devem ter doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como >= 10 mm no maior diâmetro (exceto linfonodos que devem ter eixo curto >= 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou magnética ressonância magnética (MRI) ou >= 10 mm com paquímetros por exame clínico OU pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão por CT/MRI/exame clínico na linha de base e visitas de acompanhamento
• Os indivíduos devem ter câncer progressivo no momento da entrada no estudo
• Terapias experimentais anteriores (não aprovadas pela Food and Drug Administration [FDA]) (exceto drogas que visam o ATR) e imunoterapias são permitidas. Os pacientes não devem ter recebido essas terapias por 30 dias ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo
• As toxicidades de terapias anteriores devem ter recuperado para =< grau 1, com exceção das toxicidades crônicas estáveis ​​de grau 2 que não se sobrepõem às toxicidades presumidas do olaparibe
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao sistema nervoso central (SNC), conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética ou tomografia computadorizada) durante o período de triagem
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário por pelo menos 4 semanas (ou avaliação programada após o primeiro ciclo de tratamento) e uma análise risco-benefício (discussão) pelo paciente e o investigador favorece a participação no ensaio clínico
• Se houver evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Se história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), deve ser tratado com carga viral de HCV indetectável
• Mulher/homem com idade >= 18 anos. Isso ocorre porque atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de olaparibe ou AZD6738 em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL sem transfusão de sangue em < 14 dias antes do início da terapia (medida dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Leucócitos >= 3.000/mcL (medidos 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (medida 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (medida 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) (medido 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT) (piruvato transaminase glutâmica sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser = < 5 x LSN (medido 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Depuração de creatinina estimada usando a equação de Cockcroft-Gault de >= 51 mL/min ou com base em um teste de urina de 24 horas (medido dentro de 14 dias antes da administração do tratamento do estudo)
• Sem características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) no esfregaço de sangue periférico quando realizado conforme indicação clínica
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida >= 16 semanas, na opinião do médico assistente
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Radioterapia prévia é permitida. Os pacientes não devem ter recebido radioterapia nas 3 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo

• Espera-se que as mulheres com potencial para engravidar usem contracepção altamente eficaz durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 28 dias do tratamento do estudo e confirmado antes do tratamento no dia 1

  • A pós-menopausa é definida como:

    • Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
    • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
    • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás
    • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação
    • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Pacientes do sexo masculino e seus parceiros, que são sexualmente ativos e com potencial para engravidar, devem concordar com o uso de duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação, durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo. prevenir a gravidez em um parceiro
• Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo
• Inscrição anterior no presente estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 30 dias ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARP
• Qualquer tratamento anterior com AZD6738 ou qualquer outro inibidor de ATR
• Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia dentro de 3 semanas antes do tratamento do estudo
• Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), estágio 1, carcinoma endometrial grau 1 ou outros tumores sólidos, incluindo linfomas (sem envolvimento da medula óssea) tratado curativamente sem evidência de doença por >= 5 anos. Pacientes com história de câncer de mama triplo negativo localizado podem ser elegíveis, desde que tenham concluído a quimioterapia adjuvante mais de três anos antes do registro e que o paciente permaneça livre de doença metastática ou recorrente
• Eletrocardiografia (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e não controladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, isquemia instável, arritmia sintomática não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, prolongamento QT [QTcF] corrigido de Fridericia > 500 ms, distúrbios eletrolíticos, etc.), ou pacientes com síndrome do QT longo congênito
• O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas
• O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes
• Toxicidades persistentes causadas por terapia de câncer anterior. As toxicidades devem ter recuperado para =< grau 1, excluindo alopecia, ou devem ser toxicidades crônicas estáveis ​​de grau 2 que não se sobreponham às toxicidades presumidas de olaparibe e/ou AZD6738
• Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA) ou características sugestivas de MDS/LMA
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea não são elegíveis se o médico assistente determinar que é necessário tratamento específico imediato para o SNC e uma análise risco-benefício (discussão) pelo paciente e o investigador não favorecer a participação no ensaio clínico. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteróides antes e durante o estudo se estes tiverem sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias
• Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo. Cirurgias de grande porte normalmente requerem anestesia geral, estão associadas a uma perda sanguínea estimada de > 500 mL e requerem internação hospitalar durante a noite. Exemplos incluem cirurgia laparoscópica, ressecção aberta de órgãos, substituições de articulações e outras cirurgias ortopédicas e cirurgias vasculares ou intracranianas. Exemplos de pequenas cirurgias incluem aquelas realizadas em nível ambulatorial, cirurgia de catarata, cirurgias odontológicas, procedimentos cutâneos, endoscópicos e artroscópicos. Os efeitos de grandes cirurgias devem ter recuperado para =< grau 1, com exceção das toxicidades crônicas estáveis ​​de grau 2 que não se sobrepõem às toxicidades presumidas de olaparibe e/ou AZD6738
• Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado e limite a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• Mulheres que estão amamentando ativamente
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao olaparib ou AZD6738 ou a qualquer um dos excipientes dos produtos. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao olaparibe ou AZD6738
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical (dUCBT)
• Transfusões de sangue total nos últimos 120 dias antes da entrada no estudo (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis ​​nos últimos 28 dias)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o olaparibe é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe
• Receber, ou ter recebido durante os 14 dias anteriores à primeira dose, corticosteroides (em dose > 10 mg de prednisona/dia ou equivalente) por qualquer motivo

• Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses (pela New York Heart Association (NYHA) >= classe 2, quando aplicável):

  • Angina de peito instável
  • Insuficiência cardíaca congestiva ou redução conhecida da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 55%
  • Infarto agudo do miocárdio
  • Anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  • Arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas, por ex. (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis)
• Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral, por exemplo, histórico médico de estenose carotídea ou episódios pré-sincopais ou sincopais, histórico de ataques isquêmicos transitórios (AITs)
• Hipertensão não controlada (grau 2 ou superior) que requer intervenção clínica
• Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QT corrigido (QTc) ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, infarto agudo do miocárdio, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável menos de 40 anos de idade, anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação
• Pacientes com hipotensão relativa (< 90/60 mm Hg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo queda da pressão arterial > 20 mm Hg
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior, com sequelas clinicamente significativas que impediriam a absorção adequada de AZD6738