Prueba de olaparib y AZD6738 en tumores mutantes IDH1 e IDH2

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben poder comprender la naturaleza de este ensayo y proporcionar un consentimiento informado por escrito, antes de cualquier procedimiento específico del estudio. Los pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida (IDMC) que tienen un cuidador cercano o un representante legalmente autorizado (LAR) pueden ser considerados elegibles para este estudio a discreción del médico tratante, siempre que el médico esté razonablemente seguro de que los posibles riesgos y beneficios del estudio son claros y que el paciente tomará el medicamento según lo prescrito
• Los sujetos deben tener un diagnóstico de colangiocarcinoma u otro tumor maligno sólido que haya progresado a pesar del tratamiento estándar o para el que no exista un tratamiento estándar eficaz. Pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central (SNC), p. glioma, no están permitidos
• Los pacientes deben tener evidencia confirmada por biopsia de una mutación IDH1 o IDH2, confirmada en un laboratorio certificado por la Ley de mejora de laboratorios clínicos (CLIA), asociada con actividad neomórfica de las proteínas codificadas

• Los pacientes deben tener tumores que se determine que son de fácil acceso para la biopsia y deben estar dispuestos a someterse a biopsias en serie. Las biopsias del tumor se realizarán en el sitio de la enfermedad más accesible para la biopsia. Se tomarán todas las precauciones posibles para evitar complicaciones, incluidas discusiones en reuniones multidisciplinarias, si es necesario. Si un paciente opta por no participar en una biopsia de pretratamiento, la biopsia no es posible, o si una biopsia de pretratamiento no produce suficiente tejido para el análisis, el paciente debe estar dispuesto a proporcionar un archivo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) muestra, si está disponible, para el análisis de cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC/MS) de 2HG. Se requiere el permiso del investigador principal (PI) del estudio en todos los escenarios anteriores

  • Para maximizar la disponibilidad de muestras recién obtenidas para el análisis de 2-HG, se requerirán al menos 10 biopsias en cada grupo (colangiocarcinoma y otros tumores sólidos) de 14 pacientes tratados en la primera etapa de este diseño de dos etapas de Simon. Por lo tanto, si 4 pacientes en un brazo ya optaron por no participar, los pacientes adicionales solo pueden inscribirse en ese brazo (en la primera etapa) si aceptan someterse a las biopsias previas y durante el tratamiento. Si un paciente ha aceptado someterse a las dos biopsias y se somete a la biopsia de pretratamiento, no puede optar por no participar en la segunda biopsia a menos que dicha biopsia no sea segura (p. tumor inaccesible). Se requiere el permiso del IP del estudio en este escenario
  • Todos los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar 5 portaobjetos de archivo sin teñir, si están disponibles, para el análisis de 2-HG previo al tratamiento y la correlación con los niveles de 2-HG en especímenes congelados previos al tratamiento.
• Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una muestra de sangre adicional para estudios correlativos.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1
• Los pacientes deben tener al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como >= 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto >= 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética. resonancia magnética nuclear (RMN) o >= 10 mm con calibradores mediante examen clínico O al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión mediante TC/RMN/examen clínico al inicio y en las visitas de seguimiento
• Los sujetos deben tener cáncer progresivo al momento de ingresar al estudio
• Se permiten terapias experimentales previas (no aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA]) (que no sean medicamentos dirigidos a ATR) e inmunoterapias. Los pacientes no deben haber recibido estas terapias durante 30 días o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea menor) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Las toxicidades de terapias anteriores deberían haberse recuperado a =< grado 1, con la excepción de las toxicidades crónicas estables de grado 2 que no se superponen con las supuestas toxicidades de olaparib
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC), según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (IRM o tomografía computarizada) durante el período de selección.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante al menos 4 semanas (o una evaluación programada después del primer ciclo de tratamiento), y un análisis de riesgo-beneficio (discusión) por parte del paciente y el investigador favorece la participación en el ensayo clínico
• Si hay evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión si está indicada. Si tiene antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), debe tratarse con una carga viral del VHC indetectable
• Mujer/hombre mayor de edad >= 18 años. Esto se debe a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de olaparib o AZD6738 en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en < 14 días antes de comenzar la terapia (medida dentro de los 14 días previos a la administración del tratamiento del estudio)
• Leucocitos >= 3000/mcL (medidos dentro de los 14 días previos a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) / alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser = < 5 x ULN (medido dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Depuración de creatinina estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault de >= 51 ml/min o basada en una prueba de orina de 24 horas (medida dentro de los 14 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio)
• Sin características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) en frotis de sangre periférica cuando se realiza como está clínicamente indicado
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida >= 16 semanas, a juicio del médico tratante
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Se permite la radioterapia previa. Los pacientes no deben haber recibido radioterapia en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

• Se espera que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Posmenopáusicas o evidencia de no tener hijos para mujeres en edad fértil: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1

  • La posmenopausia se define como:

    • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
    • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año
    • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación
    • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Los pacientes varones y sus parejas, que son sexualmente activos y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente efectivos en combinación, durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. para prevenir el embarazo en una pareja
• Los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio.
• Inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea menor) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARP
• Cualquier tratamiento previo con AZD6738 o cualquier otro inhibidor de ATR
• Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma endometrial grado 1 u otros tumores sólidos, incluidos linfomas (sin afectación de la médula ósea) tratado curativamente sin evidencia de enfermedad durante >= 5 años. Las pacientes con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado pueden ser elegibles, siempre que hayan completado su quimioterapia adyuvante más de tres años antes del registro y que la paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• Electrocardiografía (ECG) en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT [QTcF] corregido por Fridericia > 500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.), o pacientes con síndrome de QT largo congénito
• El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
• El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Toxicidades persistentes causadas por tratamientos previos contra el cáncer. Las toxicidades deben haberse recuperado a =< grado 1, excluyendo la alopecia, o deben ser toxicidades crónicas estables de grado 2 que no se superponen con las supuestas toxicidades de olaparib y/o AZD6738
• Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML) o características sugestivas de MDS/AML
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea no son elegibles si el médico tratante determina que se requiere un tratamiento específico del SNC inmediato y un análisis de riesgo-beneficio (discusión) por parte del paciente y el investigador no favorece la participación. en el ensayo clínico. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio si estos se iniciaron al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Las cirugías mayores generalmente requieren anestesia general, se asocian con una pérdida de sangre estimada de > 500 ml y requieren hospitalización durante la noche. Los ejemplos incluyen cirugía laparoscópica, resección abierta de órganos, reemplazos articulares y otras cirugías ortopédicas y cirugías vasculares o intracraneales. Ejemplos de cirugías menores incluyen aquellas realizadas de forma ambulatoria, cirugía de cataratas, cirugías dentales, procedimientos cutáneos, endoscópicos y artroscópicos. Los efectos de las cirugías mayores deberían haberse recuperado a =< grado 1, con la excepción de las toxicidades crónicas estables de grado 2 que no se superponen con las supuestas toxicidades de olaparib y/o AZD6738
• Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) exploración o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado y limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Pacientes que no pueden tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio
• Mujeres que están amamantando activamente
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o AZD6738 o cualquiera de los excipientes de los productos. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib o AZD6738
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT)
• Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio (las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas son aceptables dentro de los últimos 28 días)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib.
• Recibir, o haber recibido durante los 14 días anteriores a la primera dosis, corticosteroides (a una dosis > 10 mg de prednisona/día o equivalente) por cualquier motivo

• Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses (según la New York Heart Association (NYHA) >= clase 2 cuando corresponda):

  • Angina de pecho inestable
  • Insuficiencia cardíaca congestiva o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida conocida < 55 %
  • Infarto agudo del miocardio
  • Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
  • Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas, p. (son elegibles los pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas)
• Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral, por ejemplo, antecedentes médicos de estenosis carotídea o episodios presincopales o sincopales, antecedentes de ataques isquémicos transitorios (AIT)
• Hipertensión no controlada (grado 2 o superior) que requiere intervención clínica
• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QT corregido (QTc) o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable menores de 40 años, alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
• Pacientes con hipotensión relativa (< 90/60 mm Hg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de > 20 mm Hg
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa, con secuelas clínicamente significativas que impedirían la absorción adecuada de AZD6738