Testowanie olaparibu i AZD6738 w zmutowanych nowotworach IDH1 i IDH2

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą być w stanie zrozumieć naturę tego badania i wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają bliskiego opiekuna lub przedstawiciela prawnego (LAR), mogą zostać uznani za kwalifikujących się do tego badania według uznania lekarza prowadzącego, pod warunkiem, że lekarz ma wystarczającą pewność, że potencjalne ryzyko i korzyści wynikające z badania są jasne i że pacjent będzie przyjmował lek zgodnie z zaleceniami
• U osobników musi być zdiagnozowany rak dróg żółciowych lub inny lity nowotwór złośliwy, który postępuje pomimo standardowej terapii lub dla którego nie istnieje skuteczna standardowa terapia. Pacjenci z pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), np. glejaka, nie są dozwolone
• Pacjenci muszą mieć potwierdzone biopsją dowody na mutację IDH1 lub IDH2, potwierdzoną w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA), związaną z neomorficzną aktywnością kodowanych białek

• Pacjenci muszą mieć guzy określone jako łatwo dostępne do biopsji i muszą być chętni na seryjne biopsje. Biopsje guza będą wykonywane w najbardziej dostępnym miejscu choroby, które można poddać biopsji. Zostaną podjęte wszelkie możliwe środki ostrożności w celu uniknięcia komplikacji, w tym w razie potrzeby dyskusje na spotkaniach multidyscyplinarnych. Jeśli pacjent zrezygnuje z biopsji przed leczeniem, biopsja nie jest możliwa lub jeśli biopsja przed leczeniem nie daje wystarczającej ilości tkanki do analizy, pacjent musi wyrazić zgodę na dostarczenie archiwalnego posiewu utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie (FFPE) próbka, jeśli jest dostępna, do analizy 2HG za pomocą chromatografii cieczowej/spektrometrii mas (LC/MS). We wszystkich powyższych scenariuszach wymagana jest zgoda głównego badacza badania (PI).

  • Aby zmaksymalizować dostępność nowo uzyskanych próbek do analizy 2-HG, w każdej grupie (rak dróg żółciowych i inne guzy lite) 14 pacjentów leczonych w pierwszym etapie tego dwuetapowego projektu Simona będzie wymaganych co najmniej 10 biopsji. Tak więc, jeśli 4 pacjentów w ramieniu już zrezygnowało, kolejni pacjenci mogą zostać zapisani do tego ramienia (w pierwszym etapie), tylko jeśli wyrażą zgodę na wykonanie biopsji przed i w trakcie leczenia. Jeśli pacjent wyraził zgodę na wykonanie dwóch biopsji i zostanie poddany biopsji przed leczeniem, nie może zrezygnować z drugiej biopsji, chyba że taka biopsja nie byłaby bezpieczna (np. niedostępny guz). W tym scenariuszu wymagana jest zgoda PI badania
  • Wszyscy pacjenci muszą być gotowi dostarczyć 5 niewybarwionych preparatów archiwalnych, jeśli są dostępne, do analizy 2-HG przed leczeniem i korelacji z poziomami 2-HG w zamrożonych próbkach przed leczeniem
• Pacjenci muszą być gotowi poddać się dodatkowemu pobraniu krwi do badań korelacyjnych
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę, wcześniej nienaświetlaną, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako >= 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś >= 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub magnetycznej obrazowanie rezonansowe (MRI) lub >= 10 mm za pomocą suwmiarki w badaniu klinicznym LUB co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna), którą można dokładnie ocenić za pomocą CT/MRI/badania klinicznego na wizycie wyjściowej i kontrolnej
• Uczestnicy muszą mieć postępujący rak w momencie przystąpienia do badania
• Dozwolone są wcześniejsze eksperymentalne (niezatwierdzone przez FDA) terapie (inne niż leki ukierunkowane na ATR) i immunoterapie. Pacjenci nie mogli otrzymywać tych terapii przez 30 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Toksyczność z wcześniejszych terapii powinna powrócić do =< stopnia 1, z wyjątkiem stabilnej przewlekłej toksyczności stopnia 2, która nie pokrywa się z przypuszczalną toksycznością olaparybu
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), co potwierdzono na podstawie badania klinicznego i obrazowania mózgu (MRI lub tomografia komputerowa) w okresie przesiewowym
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane przez co najmniej 4 tygodnie (lub zaplanowaną ocenę po pierwszym cyklu leczenia). leczenia), a analiza stosunku korzyści do ryzyka (dyskusja) przez pacjenta i badacza przemawia za udziałem w badaniu klinicznym
• Jeśli istnieją dowody na przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Jeśli historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), musi być leczona z niewykrywalnym mianem wirusa HCV
• Kobieta/mężczyzna w wieku >= 18 lat. Wynika to z faktu, że obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania olaparybu lub AZD6738 u pacjentów w wieku <18 lat. Dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu < 14 dni przed rozpoczęciem leczenia (pomiar w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Leukocyty >= 3000/ml (mierzone w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (zmierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l (zmierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (mierzona w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w którym to przypadku muszą być = < 5 x GGN (zmierzone w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Klirens kreatyniny oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta >= 51 ml/min lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu (mierzonego w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku)
• Brak cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej wykonywanym zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• W opinii lekarza prowadzącego oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić >= 16 tygodni
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia. Pacjenci nie mogli otrzymywać radioterapii w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Oczekuje się, że kobiety w wieku rozrodczym będą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Stan pomenopauzalny lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni leczenia badanym i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1

  • Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

    • Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
    • Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia
    • Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
    • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki
    • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Pacjenci płci męskiej i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez cały okres przyjmowania badanego leku i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków). zapobiegać ciąży u partnera
• Pacjenci z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Udział w innym badaniu klinicznym badanego produktu w ciągu ostatnich 30 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie AZD6738 lub jakimkolwiek innym inhibitorem ATR
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed badanym leczeniem
• Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), raka endometrium stopnia 1, stopnia 1 lub innych guzów litych, w tym chłoniaków (bez zajęcie szpiku kostnego) leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez >= 5 lat. Pacjenci z miejscowym potrójnie negatywnym rakiem piersi w wywiadzie mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że ukończyli chemioterapię uzupełniającą ponad trzy lata przed rejestracją oraz że pacjent nie ma nawrotu choroby ani przerzutów
• Spoczynkowy zapis elektrokardiograficzny (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT [QTcF] skorygowane wg Fridericii > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.), lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków
• Utrzymująca się toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową. Toksyczność powinna powrócić do =< stopnia 1, z wyłączeniem łysienia, lub powinna być stabilną przewlekłą toksycznością stopnia 2, która nie pokrywa się z przypuszczalną toksycznością olaparybu i/lub AZD6738
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub ostrą białaczką szpikową (AML) lub cechami sugerującymi MDS/AML
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych nie kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że konieczne jest natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN, a analiza ryzyka i korzyści (dyskusja) przeprowadzona przez pacjenta i badacza nie przemawia za udziałem w badaniu klinicznym. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, jeśli rozpoczęto je co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i dowody na klinicznie stabilną chorobę przez 28 dni
• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Większe operacje zwykle wymagają znieczulenia ogólnego, wiążą się z szacowaną utratą krwi > 500 ml i wymagają całonocnego pobytu w szpitalu. Przykłady obejmują chirurgię laparoskopową, otwartą resekcję narządów, wymianę stawów i inne operacje ortopedyczne oraz operacje naczyniowe lub wewnątrzczaszkowe. Przykłady drobnych operacji obejmują te wykonywane w trybie ambulatoryjnym, operacje zaćmy, operacje dentystyczne, zabiegi skórne, endoskopowe i artroskopowe. Skutki poważnych operacji powinny powrócić do =< stopnia 1, z wyjątkiem stabilnej przewlekłej toksyczności stopnia 2, która nie pokrywa się z przypuszczalną toksycznością olaparybu i/lub AZD6738
• Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości (HRCT). skan lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które zabrania uzyskania świadomej zgody i ograniczałoby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Kobiety aktywnie karmiące piersią
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub AZD6738 lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktów. Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu lub AZD6738
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
• Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi w ciągu ostatnich 28 dni)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki olaparybem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem
• Otrzymywanie lub otrzymywanie w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką kortykosteroidów (w dawce > 10 mg prednizonu/dobę lub równoważnej) z jakiegokolwiek powodu

• Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy (według New York Heart Association (NYHA) >= klasa 2, jeśli dotyczy):

  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Zastoinowa niewydolność serca lub znana zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 55%
  • Ostry zawał mięśnia sercowego
  • Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą rozrusznika serca lub leków, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia
  • Znaczące komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu, np. (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu, przy braku innych nieprawidłowości serca, kwalifikują się)
• Pacjenci zagrożeni problemami z perfuzją mózgu, np. zwężeniem tętnicy szyjnej w wywiadzie lub epizodami przedomdleniowymi lub omdleniowymi, przemijającymi napadami niedokrwiennymi (TIA) w wywiadzie
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (stopień 2 lub wyższy) wymagające interwencji klinicznej
• Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko skorygowanego wydłużenia odstępu QT (QTc) lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w rodzinie lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia, zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą stymulatora lub leków
• Pacjenci ze względnym niedociśnieniem (< 90/60 mm Hg) lub klinicznie istotnym niedociśnieniem ortostatycznym, w tym ze spadkiem ciśnienia krwi o > 20 mm Hg
• Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe lub wcześniejsza istotna resekcja jelita, z klinicznie istotnymi następstwami, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie AZD6738