Olaparib en AZD6738 testen in IDH1- en IDH2-mutante tumoren

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten in staat zijn om de aard van dit onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, voorafgaand aan enige studiespecifieke procedures. Patiënten met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een naaste verzorger of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) hebben, kunnen naar goeddunken van de behandelend arts in aanmerking komen voor dit onderzoek, op voorwaarde dat de arts er redelijk zeker van is dat de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek duidelijk zijn en dat de patiënt het medicijn zal innemen zoals voorgeschreven
• Bij proefpersonen moet een cholangiocarcinoom of een andere solide kwaadaardige tumor zijn vastgesteld die ondanks standaardtherapie is gevorderd of waarvoor geen effectieve standaardtherapie bestaat. Patiënten met primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS), b.v. glioma, zijn niet toegestaan
• Patiënten moeten door biopsie bevestigd bewijs hebben van een IDH1- of IDH2-mutatie, bevestigd in een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium, geassocieerd met neomorfe activiteit van de gecodeerde eiwitten

• Patiënten moeten tumoren hebben waarvan is vastgesteld dat ze gemakkelijk toegankelijk zijn voor biopsie en moeten bereid zijn om seriële biopsieën te ondergaan. Tumorbiopten zullen worden uitgevoerd op de meest toegankelijke biopsieplaats van de ziekte. Alle mogelijke voorzorgsmaatregelen om complicaties te voorkomen zullen worden genomen, inclusief besprekingen in multidisciplinaire vergaderingen, indien nodig. Als een patiënt afziet van een biopsie voorafgaand aan de behandeling, een biopsie niet mogelijk is, of als een biopsie voorafgaand aan de behandeling niet voldoende weefsel oplevert voor analyse, moet de patiënt bereid zijn om een ​​archiefformaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) te verstrekken. monster, indien beschikbaar, voor vloeistofchromatografie/massaspectrometrie (LC/MS)-analyse van 2HG. Toestemming van de onderzoekshoofdonderzoeker (PI) is vereist in alle bovenstaande scenario's

  • Om de beschikbaarheid van nieuw verkregen monsters voor 2-HG-analyse te maximaliseren, zijn ten minste 10 biopsieën vereist in elke groep (cholangiocarcinoom en andere solide tumoren) van 14 patiënten die in de eerste fase van dit Simon-ontwerp in twee fasen zijn behandeld. Dus als 4 patiënten in een arm zich al hebben teruggetrokken, kunnen verdere patiënten zich alleen inschrijven op die arm (in de eerste fase) als ze ermee instemmen om de biopsieën vóór en tijdens de behandeling te ondergaan. Als een patiënt heeft ingestemd met het ondergaan van de twee biopsieën en de biopsie voorafgaand aan de behandeling ondergaat, kan hij of zij niet afzien van de tweede biopsie, tenzij een dergelijke biopsie niet veilig zou zijn (bijv. ontoegankelijke tumor). In dit scenario is toestemming van de onderzoeks-PI vereist
  • Alle patiënten moeten bereid zijn om 5 ongekleurde archiefglaasjes te verstrekken, indien beschikbaar, voor 2-HG-analyse vóór de behandeling en correlatie met 2-HG-waarden in ingevroren monsters vóór de behandeling
• Patiënten moeten bereid zijn om extra bloedafname te ondergaan voor correlatieve onderzoeken
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1
• Patiënten moeten ten minste één laesie hebben, niet eerder bestraald, die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als >= 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as moeten hebben >= 15 mm) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of >= 10 mm met schuifmaat door klinisch onderzoek OF ten minste één laesie (meetbaar en/of niet-meetbaar) die nauwkeurig kan worden beoordeeld door CT/MRI/klinisch onderzoek bij baseline en vervolgbezoeken
• Proefpersonen moeten progressieve kanker hebben op het moment van deelname aan de studie
• Voorafgaande experimentele (non-Food and Drug Administration [FDA] goedgekeurde) therapieën (anders dan medicijnen die op ATR gericht zijn) en immunotherapieën zijn toegestaan. Patiënten mogen deze therapieën niet hebben gekregen gedurende 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Toxiciteiten van eerdere therapieën zouden moeten zijn hersteld tot =< graad 1, met uitzondering van stabiele chronische graad 2 toxiciteiten die niet overlappen met veronderstelde toxiciteiten van olaparib
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als er geen bewijs is van progressie gedurende ten minste 4 weken na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte behandeling, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (MRI of CT-scan) tijdens de screeningperiode
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn gedurende ten minste 4 weken (of geplande beoordeling na de eerste cyclus van behandeling), en een risico-batenanalyse (discussie) door de patiënt en de onderzoeker pleit voor deelname aan de klinische studie
• Als er aanwijzingen zijn voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Als u in het verleden een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) hebt gehad, moet u deze behandelen met een niet-detecteerbare HCV-virale belasting
• Vrouw/man van >= 18 jaar. Dit komt omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van olaparib of AZD6738 bij patiënten < 18 jaar. Kinderen zijn uitgesloten van deze studie, maar komen wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobine >= 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie in < 14 dagen voorafgaand aan het starten van de therapie (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Leukocyten >= 3.000/mcl (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze = moeten zijn < 5 x ULN (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van onderzoeksbehandeling)
• Creatinineklaring geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking van >= 51 ml/min of gebaseerd op een 24-uurs urinetest (gemeten binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling)
• Geen kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) op uitstrijkje van perifeer bloed wanneer uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd
• Patiënten moeten een levensverwachting hebben van >= 16 weken, naar het oordeel van de behandelend arts
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Voorafgaande radiotherapie is toegestaan. Patiënten mogen binnen 3 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling geen radiotherapie hebben gekregen

• Van vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt verwacht dat ze zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Postmenopauzaal of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden: negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 28 dagen na onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan de behandeling op dag 1

  • Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

    • Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
    • Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor vrouwen onder de 50
    • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden
    • Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
    • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Mannelijke patiënten en hun partners, die seksueel actief zijn en zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie, gedurende de periode dat ze de studiebehandeling ondergaan en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddel(en). om zwangerschap bij een partner te voorkomen
• Patiënten met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie

Uitsluitingscriteria:

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Elke eerdere behandeling met een PARP-remmer
• Elke eerdere behandeling met AZD6738 of een andere ATR-remmer
• Patiënten die systemische chemotherapie of radiotherapie krijgen binnen 3 weken voorafgaand aan de studiebehandeling
• Andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom of andere solide tumoren waaronder lymfomen (zonder betrokkenheid van het beenmerg) curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende >= 5 jaar. Patiënten met een voorgeschiedenis van gelokaliseerde triple-negatieve borstkanker kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze hun adjuvante chemotherapie meer dan drie jaar voorafgaand aan registratie hebben voltooid en dat de patiënt vrij blijft van recidiverende of gemetastaseerde ziekte
• Elektrocardiografie (ECG) in rust die wijst op ongecontroleerde, potentieel reversibele hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, Fridericia's gecorrigeerde QT [QTcF]-verlenging > 500 ms, elektrolytstoornissen, enz.), of patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen
• Aanhoudende toxiciteit veroorzaakt door eerdere kankertherapie. Toxiciteiten moeten hersteld zijn tot =< graad 1, met uitzondering van alopecia, of moeten stabiele chronische graad 2 toxiciteiten zijn die niet overlappen met de veronderstelde toxiciteit van olaparib en/of AZD6738
• Patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML) of kenmerken die wijzen op MDS/AML
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen niet in aanmerking als de behandelend arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling nodig is en een risico-batenanalyse (discussie) door de patiënt en de onderzoeker geen voorstander is van deelname in de klinische proef. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan voor en tijdens het onderzoek een stabiele dosis corticosteroïden krijgen als hiermee ten minste 4 weken voor de behandeling is begonnen. Patiënten met compressie van het ruggenmerg, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen
• Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Grote operaties vereisen doorgaans algemene anesthesie, gaan gepaard met een geschat bloedverlies van > 500 ml en vereisen een ziekenhuisopname van één nacht. Voorbeelden zijn laparoscopische chirurgie, open resectie van organen, gewrichtsvervangingen en andere orthopedische operaties, en vasculaire of intracraniale operaties. Voorbeelden van kleine operaties zijn operaties die ambulant worden uitgevoerd, staaroperaties, tandheelkundige operaties, cutane, endoscopische en artroscopische procedures. Effecten van grote operaties zouden moeten zijn hersteld tot =< graad 1, met uitzondering van stabiele chronische graad 2 toxiciteiten die niet overlappen met veronderstelde toxiciteiten van olaparib en/of AZD6738
• Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt en de naleving van de studievereisten zou beperken
• Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren
• Vrouwen die actief borstvoeding geven
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib of AZD6738 of een van de hulpstoffen van de producten. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib of AZD6738
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT)
• Volbloedtransfusies in de laatste 120 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (verpakte rode bloedcellen en bloedplaatjestransfusies zijn aanvaardbaar binnen de laatste 28 dagen)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met olaparib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib.
• Om welke reden dan ook corticosteroïden krijgen of hebben gekregen gedurende de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (in een dosis > 10 mg prednison/dag of equivalent)

• Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden (volgens New York Heart Association (NYHA) >= klasse 2 indien van toepassing):

  • Instabiele angina pectoris
  • Congestief hartfalen of bekende verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 55%
  • Acuut myocardinfarct
  • Geleidingsafwijking niet onder controle met pacemaker of medicatie b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
  • Significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën, b.v. (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren in afwezigheid van andere hartafwijkingen komen in aanmerking)
• Patiënten met een risico op hersendoorbloedingsproblemen, bijv. medische voorgeschiedenis van carotisstenose of pre-syncopale of syncopale episodes, voorgeschiedenis van voorbijgaande ischemische aanvallen (TIA's)
• Ongecontroleerde hypertensie (graad 2 of hoger) die klinische interventie vereist
• Alle factoren die het risico op gecorrigeerde QT (QTc)-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, directe familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood jonger dan 40 jaar, geleidingsstoornis die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie
• Patiënten met relatieve hypotensie (< 90/60 mm Hg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van > 20 mm Hg
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie, met klinisch significante gevolgen die adequate absorptie van AZD6738 in de weg zouden staan